經(jīng)皮給藥系統(tǒng) ( transdermal drug delivery systems，TDDS) 又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)( trandermal thrapeutic systerms，TTS) ，是指皮膚給藥以達(dá)到局部或全身治療目的的種給藥途徑。是繼口服，注射之后的第三大給藥系統(tǒng)，是常用于評(píng)定藥物通過(guò)皮膚吸收的種方法。

對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，需要進(jìn)入到體循環(huán)發(fā)揮作用，而化妝品不需要通過(guò)皮膚進(jìn)入到體循環(huán)，化妝品作為皮膚外用制劑，其功效的發(fā)揮要求有足量的有效成分到達(dá)并保持在皮膚和淺表組織中，從而可以發(fā)揮出產(chǎn)品中有效成分的大功效。

研究化妝品中有效成分在皮膚靶部位的吸收、分布過(guò)程，對(duì)化妝品有效成分的研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。

圖1  OECD 428:OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS  Skin Absorption：in vitro Method

無(wú)論是對(duì)于藥物還是化妝品，影響透皮吸收的因素主要分為皮膚自身性質(zhì)和其他因素。

在《化妝品透皮吸收檢測(cè)技術(shù)》中我們提到：化學(xué)物質(zhì)直接經(jīng)皮吸收的途徑分為三種——細(xì)胞間途徑（1），跨細(xì)胞途徑（2）和旁路途徑（毛囊，汗管等皮膚附屬器）（3），其中跨細(xì)胞途徑，即透過(guò)角質(zhì)層的細(xì)胞膜是皮膚吸收的主要途徑。

圖2  化學(xué)物質(zhì)直接經(jīng)皮吸收途徑

因此不同的物種、不同的解剖部位、不同的年齡都會(huì)導(dǎo)致角質(zhì)層厚度的不同，從而影響透皮吸收。

除此之外，藥物或化妝品的分子量、電離水平、濃度、劑型以及皮膚暴露時(shí)間的長(zhǎng)短，都直接影響吸收程度。

透皮吸收的理論主要有以下五種：擴(kuò)散理論、滲透壓理論、水合理論、相似相溶理論和結(jié)構(gòu)變化理論。

其理論內(nèi)容及各自應(yīng)用可總結(jié)如下表：

圖3  五種透皮吸收理論的主要內(nèi)容及應(yīng)用

人們自然是希望功效成分的透皮吸收的效率越高越好，而對(duì)于有些較難吸收的成分，也有很多的應(yīng)對(duì)的措施——目常用的改善透皮吸收效率的方法分為三種：物理方法，化學(xué)方法和藥劑學(xué)方法。

常見(jiàn)的物理方法的有離子導(dǎo)入法、電穿孔法、超聲波促滲法、微針?lè)椒?/strong>等等，多用在臨床或者醫(yī)美中，化妝品中應(yīng)用較少。

改善透皮通透性的化學(xué)方法，般是通過(guò)添加某些能可逆地破壞角質(zhì)層脂質(zhì)組織結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，從而使皮膚更具通透性，添加的這種物質(zhì)叫做經(jīng)皮滲透促進(jìn)劑，也叫作促滲劑或者促進(jìn)劑，它們通過(guò)提高溶解性、增加角質(zhì)層的油水分配系數(shù)、角質(zhì)層的流態(tài)化以及角質(zhì)層脂質(zhì)的相互作用，從而改善通透性。

促滲劑有兩種添加方式，種是對(duì)皮膚進(jìn)行預(yù)處理，而化妝品常用的是后者，即直接添加。

藥劑學(xué)方法主要包括微乳、脂質(zhì)體、傳遞體、醇質(zhì)體、囊泡、固體脂質(zhì)納米粒和微海綿等等。

常見(jiàn)的是微乳和脂質(zhì)體方法，微乳具有優(yōu)良的角質(zhì)層和貯藥性能和優(yōu)良的穩(wěn)定性，使得它在皮膚和頭發(fā)護(hù)理都有廣闊的應(yīng)用，但微乳中大量的活性劑也會(huì)對(duì)皮膚產(chǎn)生刺激作用。

脂質(zhì)體在文中也提到，是雙層的封閉小囊，它在局部作用的機(jī)制有四個(gè)方面：（1）包裹親水或親油物質(zhì)，有增溶作用；（2）與皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)相似，可以積累從而持續(xù)給藥；（3）促進(jìn)活性物進(jìn)入角質(zhì)層或表皮；（4）定程度上起到限速作用，減少毒副作用。

透皮吸收的檢測(cè)方法包括體外法和在體法，體外法有Franz擴(kuò)散池法、3D皮膚模型滲透測(cè)定、人工膜滲透測(cè)定技術(shù)（PAMPA）、離體皮膚模型等。在體法有膠帶粘貼法和激光掃描共聚焦顯微鏡等。

① Franz擴(kuò)散池法

Franz擴(kuò)散池法是目較常用的體外透皮吸收檢測(cè)方法，可以使用人工膜、離體皮、乳豬皮或小鼠皮膚等動(dòng)物皮膚。

圖4  垂直式Franz擴(kuò)散池工作示意

以乳豬皮為載體，將其固定在Franz擴(kuò)散池的供給室和接收室之間，將擴(kuò)散池固定于透皮吸收擴(kuò)散儀中，在開(kāi)啟磁攪拌子和恒溫水浴的情況下，向室中皮膚表面加入不同的樣品進(jìn)行透皮實(shí)驗(yàn)。然后計(jì)算累積滲透量、擴(kuò)散百分率、透皮系數(shù)和回收率等數(shù)值。

② 3D皮膚模型滲透測(cè)定法

3D皮膚模型易獲得、可標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)，且其結(jié)構(gòu)和生理代謝方面都具備與人體皮膚的致性，利用皮膚模型還可以用于測(cè)定化妝品配方中有效成分的釋放動(dòng)力學(xué)，以及物質(zhì)經(jīng)皮吸收后的代謝情況。

圖5  EpiKutis與人體皮膚具有致性

分別以HaCaT和EpiKutis為檢測(cè)工具，將其暴露于金核/銀殼納米棒（Au@Ag NRs） 24 h和72 h后，檢測(cè)表皮模型中和模型下培養(yǎng)液中的金、銀元素量以及兩模型的組織活力。

圖6  模型各層金、銀元素量檢測(cè)及Au@Ag NRs對(duì)模型組織活力影響

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，僅用單層細(xì)胞實(shí)驗(yàn)無(wú)法真實(shí)反映納米銀對(duì)人皮膚的毒性風(fēng)險(xiǎn)，而三維表皮模型能更好地模擬人體皮膚的屏障功能，有效地評(píng)價(jià)納米材料的透皮性和皮膚毒性風(fēng)險(xiǎn)。

利用模型進(jìn)行滲透量測(cè)定，則是通過(guò)模型表面給藥方式模擬人體使用過(guò)程，24h孵育后利用熒光定量法或HPLC法來(lái)進(jìn)行模型下方滲透量半定量檢測(cè)。如下圖，萱嘉對(duì)甘油葡萄糖苷（2αGG）進(jìn)行熒光標(biāo)記，觀察在3D表皮模型的滲透效果，滲透行為已達(dá)整個(gè)表皮層，滲透表現(xiàn)優(yōu)秀。

圖7  基于EpiKutis檢測(cè)透皮吸收結(jié)果（圖片來(lái)源：萱嘉Shinesky）

③ PAMPA法

PAMPA法則是讓卵磷脂有機(jī)溶液在微量滴定板上成膜，模擬皮膚上皮細(xì)胞膜，從而模擬藥物被動(dòng)擴(kuò)散的過(guò)程，較少應(yīng)用在化妝品透皮吸收檢測(cè)中。

圖8  PAMPA模型示意圖

① 膠帶粘貼法

將化學(xué)物質(zhì)在皮膚特定區(qū)域暴露定時(shí)間后，用膠帶粘貼獲取角質(zhì)層，再分析確定膠帶中物質(zhì)含量。膠帶粘貼法可以同時(shí)研究同個(gè)志愿者的多個(gè)取樣點(diǎn)，但它不適用于測(cè)定揮發(fā)性和快速穿透性的化學(xué)物質(zhì)，且結(jié)果易受到多種因素的影響。

② 共聚焦拉曼光譜技術(shù)

共聚焦拉曼光譜技術(shù)是在拉曼光譜基礎(chǔ)上衍生出來(lái)的新型分析技術(shù)，它可以對(duì)化妝品中成分在皮膚中的滲透性進(jìn)行評(píng)價(jià)，還可以對(duì)成分在皮膚層的擴(kuò)散情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)跟蹤，實(shí)現(xiàn)化妝品、藥物成分在體無(wú)創(chuàng)性、分層及定量檢測(cè)研究。

透皮吸收檢測(cè)方法主要是用來(lái)檢測(cè)功效成分或有害成分的透皮吸收速率、滲透量等，為產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和改進(jìn)提供依據(jù)。

比如染發(fā)劑中的有害物質(zhì)對(duì)苯二胺（PPD），可被皮膚吸收，從而引起皮膚過(guò)敏或接觸性皮炎等皮膚疾病，甚至還有定的致癌作用。利用3D皮膚模型和動(dòng)物皮膚如小鼠皮膚、乳豬皮等來(lái)進(jìn)行PPD的滲透實(shí)驗(yàn)，研究其透皮吸收速度、滲透量等，對(duì)研究PPD對(duì)皮膚的危害有著重要意義。

其次，透皮吸收檢測(cè)方法對(duì)促滲劑的選用及經(jīng)皮傳輸系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)也有著巨大價(jià)值。

在不同透皮理論的指導(dǎo)下，通過(guò)優(yōu)選配方、建立合理的促滲方案，用相應(yīng)的檢測(cè)方法對(duì)化妝品的功效進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而開(kāi)發(fā)出有理論基礎(chǔ)和檢測(cè)數(shù)據(jù)支持的產(chǎn)品。

本篇文章介紹了影響透皮吸收的因素、透皮吸收的主要理論、促進(jìn)透皮吸收的方法以及透皮吸收檢測(cè)方法，梳理如下：

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