基于新靶標(biāo)，新化學(xué)結(jié)構(gòu)和新抗菌機(jī)制的新型小分子與現(xiàn)有抗生素不同。與常用抗生素相比，新候選藥物具有抑制細(xì)菌生長的有效能力，但對人體細(xì)胞無毒性。

       世界衛(wèi)生組織已宣布耐藥性是2019年對全球健康的最大威脅之一，其中MRSA成為最嚴(yán)重的問題之一。MRSA的禍害使香港無法幸免。2018年，報(bào)告了1,218例社區(qū)相關(guān)性MRSA(CA-MRSA)病例，是2007年-該疾病在香港應(yīng)通報(bào)的那年的7倍。截至今年8月，已經(jīng)報(bào)告了839例。盡管在全球范圍內(nèi)進(jìn)行了大量的藥物研發(fā)投資，但自1980年代中期以來，尋找新抗生素的工作一直沒有進(jìn)展。

       理大應(yīng)用生物學(xué)與化學(xué)技術(shù)學(xué)系(ABCT)的化學(xué)生物學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究小組開發(fā)的新型抗微生物劑“ Nusbiarylins”，是在與多藥耐藥細(xì)菌感染。由ABCT助理教授馬聰博士領(lǐng)導(dǎo)的跨學(xué)科團(tuán)隊(duì)由理大和香港中文大學(xué)醫(yī)學(xué)院的專家組成。

     “我們的研究目前處于動物研究階段，正在進(jìn)行傳染性模型研究和藥代動力學(xué)研究。這是在人類進(jìn)行藥物開發(fā)臨床試驗(yàn)之前的關(guān)鍵步驟。目前，很少有抗生素相關(guān)的研究能夠完成此類研究。 “到目前為止，我們的發(fā)現(xiàn)是非常有希望的。我們相信，對這些化合物的進(jìn)一步研究將為抗生素發(fā)現(xiàn)的新時(shí)代做出貢獻(xiàn)，為對抗超級細(xì)菌做出貢獻(xiàn)。”

通過創(chuàng)新的抗菌機(jī)制確定新目標(biāo)

       當(dāng)前市場上的大多數(shù)抗生素通過破壞其DNA合成或蛋白質(zhì)功能來對抗細(xì)菌。理大團(tuán)隊(duì)開發(fā)的創(chuàng)新抗菌機(jī)制專注于抑制兩種蛋白NusB和NusE之間的相互作用，這對于細(xì)菌核糖體RNA(rRNA)的合成至關(guān)重要。通過設(shè)計(jì)破壞NusB-NusE相互作用的小分子，可以抑制細(xì)菌細(xì)胞增殖。

       該團(tuán)隊(duì)基于NusB和NusE的結(jié)構(gòu)開發(fā)了一個(gè)模型，并應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助篩選來篩選約5,000種具有藥物樣特性的小分子化合物，以探索NusB-NusE相互作用的抑制劑。然后將入圍的化合物對不同的MRSA菌株進(jìn)行抗菌活性測試。化合物(E)-2-{[((3-乙炔基苯基)亞氨基]甲基} -4-硝基苯酚(以下稱為MC4)被鑒定為比常用抗生素具有更大的有效抗菌能力。對于某些MRSA菌株，MC4的最低抑菌濃度(注：MIC表示用于預(yù)防細(xì)菌生長的化學(xué)藥品/藥物的最低濃度)低至8μg/ mL，而兩個(gè)指標(biāo)所顯示的MICs> 64μg/ mL市場上的抗生素是奧沙西林和慶大霉素。

        MC4對人肺和皮膚細(xì)胞的測試(由MRSA引起的感染經(jīng)常發(fā)生在這些組織中)表明沒有明顯的毒性。NusB和NusE僅存在于細(xì)菌中而不存在于人類細(xì)胞中的事實(shí)也解決了毒性問題。