杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）

杜氏肌營養(yǎng)不良癥是最常見的一種肌營養(yǎng)不良癥。全世界大約 5000 個男嬰中就有 1 名患者�；疾〉膬和瘡� 4 歲開始出現(xiàn)肌肉無力癥狀，并迅速惡化，通常在 12 歲之前失去行走能力。所有 DMD 患者最終會有呼吸道或心臟衰竭癥狀，預期壽命只有 26 歲。目前，DMD 沒有治愈方法，物理治療和矯正手術(shù)可能有助于改善一些癥狀。

▲杜氏肌營養(yǎng)不良癥會使患者肌肉萎縮和無力，逐漸不能行走（圖片來源：VOANews）

杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥是由于肌營養(yǎng)不良蛋白基因（DMD 基因）突變引起，這個基因?qū)�維持肌纖維的細胞膜十分重要。因此，科學家正在研究基因療法，希望能夠找到治療 DMD 的方法。

基因療法是把一個正常的基因送入患者細胞，取代出現(xiàn)突變的基因。對于一些嚴重的遺傳疾病來說，基因療法能帶來根治疾病的希望。

2016 年 9 月，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準了首個杜氏肌營養(yǎng)不良癥藥物 Exondys 51，治療 DMD 基因的第 51 號外顯子突變的患者。這些患者大概占所有 DMD 患者比例的 13%。但對于其他患者來說，他們?nèi)匀恍枰�有效的治療手段�?/p>

DMD 基因（肌營養(yǎng)不良蛋白基因）的完整編碼部分長達 14000 多個堿基，是人類基因組中第三大基因。它的長度超過了目前基因療法所使用的病毒能夠裝載的基因長度的 3 倍！因此，對于杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥患者來說，DMD 基因的長度是開發(fā)基因療法時難以逾越的障礙。

27 年前 1 個罕見病例的啟示

現(xiàn)在，一個 27 年前的發(fā)現(xiàn)有望帶來治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的基因療法。

1990 年，來自英國的肌營養(yǎng)不良癥研究專家 Kay Davies 博士發(fā)現(xiàn)了一個杜氏肌營養(yǎng)不良癥的罕見病例，他竟然活到了 61 歲，并且還能夠在拐杖的幫助下行走！

通常，DMD 基因上的少數(shù)幾個位點突變就會引起肌營養(yǎng)不良疾病。但是 Davies 博士記錄的這位患者竟然缺失了 DMD 基因長度的 46%（幾千個位點）。

▲英國牛津大學 Kay Davies 教授發(fā)現(xiàn)了這個罕見 DMD 病例（圖片來源：牛津大學）

Davies 博士和其他科學家從這位 61 歲的患者身上意識到了一種解決辦法，那就是保留基因中最關(guān)鍵功能的部分，而去掉其它不必要的區(qū)域。

2002 年時，俄亥俄州立大學 （Ohio State University） 副教授 Scott Harper 博士和他的同事 Jeff Chamberlain 博士成功地將肌營養(yǎng)不良蛋白基因縮短到了約 4000 個堿基。

目前，3 個不同的美國研究團隊據(jù)此設(shè)計出足夠小的微型 DMD 基因，使其能夠被裝入病毒，從而送到細胞里發(fā)揮治療作用。

這種迷你基因療法，很快就要進入臨床試驗評估效果。第一項試驗將由生物技術(shù)公司 Sarepta Therapeutics 和慈善基金會 Parent Project Muscular Dystrophy 支持，最快下個月就能在位于美國俄亥俄州哥倫布市的全國兒童醫(yī)院（Nationwide Children’s Hospital）開始。另兩項試驗分別來自美國生物技術(shù)公司 Solid Biosciences 和輝瑞（Pfizer），預計將在 2017 年底和 2018 年上半年開始。

科研人員花費了 15 年時間來開發(fā)這種迷你基因療法，找到一個能夠?qū)⒒�因同時送往心肌、隔肌和四肢肌肉的病毒非常困難。此外，大規(guī)模的生產(chǎn)這種病毒至今也不是一件容易的事情。支持這項試驗的基金會創(chuàng)始人 Pat Furlong 女士說，她將向全國兒童醫(yī)院捐贈 240 萬美元用以進行這項試驗。這其中的大部分將用于在高科技的潔凈室中生產(chǎn)病毒。

在進入臨床試驗以前，科學家們已經(jīng)在大型動物實驗中取得了不錯的結(jié)果。法國基因療法中心 Genethon 發(fā)表的一項研究顯示，接受了迷你基因療法的狗能夠跳過一個小型障礙去抓取一個玩具。

▲在經(jīng)過基因治療的狗肌肉細胞中觀察到基因活性恢復（圖片來源：MIT）

未來和希望

盡管即將開始的這 3 項基因療法臨床試驗不會很完美，但是醫(yī)生仍然希望它可以顯著延長患者壽命，改善患者的生活狀態(tài)，就像 27 年前那位 61 歲的患者一樣。Scott Harper 博士表示：“這將帶來戲劇性的變化，我們能夠延長這些男孩的生命數(shù)十年之久。”

這 3 項試驗還未正式公布之前，患兒的家長們就已經(jīng)迫不及待想加入臨床試驗。在全國兒童醫(yī)院進行的試驗將分為兩組，其中一組為 3 個月到 3 歲大的嬰兒患者，另一組為 3 到 7 歲大的幼兒患者。每位患者都將通過靜脈注射接受 10 的 15 次方個病毒。

▲Nationwide Children＇s Hospital 是美國最佳的兒童醫(yī)院之一，即將開展治療 DMD 的基因療法臨床試驗 （圖片來源：維基百科）

試驗的首席研究員、俄亥俄州立大學的 Louise Rodino-Klapac 教授說他們初步計劃在 12 位患者身上展開試驗。她指出，試驗仍有多種失敗的可能，比如說患者的肌肉已經(jīng)受到了過度的損害而無法恢復，以及患者的免疫系統(tǒng)可能對病毒展開攻擊使基因無法被送到肌肉細胞。

無論如何，關(guān)于這個即將開展的全球首個針對全身肌肉的基因療法試驗，許多人都寄予厚望。

對于患兒和他們的家庭來說，這項試驗意味著很多。由于新藥開發(fā)的漫長過程，對于許多患兒來說，這也許是他們擺脫輪椅的唯一機會。

▲一名 12 歲的肌營養(yǎng)不良癥患者 Luka 在攝影師的想象力之下完成自己無法做的事情，希望照片有一天能成為現(xiàn)實（圖片作者：Matej Peljhan）

參考資料：

[1] Doctors Plan Bold Test of Gene Therapy on Boys with Muscular Dystrophy

[2] CRISPR Cas9 Startup Exonics Therapeutics Launches in Boston