為了了解這些“神秘”的配體，Rockefeller 大學(xué)小分子基因編碼研究室主任 Sean Brady 領(lǐng)導(dǎo)了 Rockefeller 大學(xué)和西奈山 Icahn 醫(yī)學(xué)院的科研人員進(jìn)行了相關(guān)研究，具體內(nèi)容于 8 月 30 日發(fā)表在 Nature 期刊，題為“Commensal Bacteria Make GPCR Ligands That Mimic Human Signalling Molecules”。

在這篇文章中，研究者描述了他們新發(fā)現(xiàn)：人體微生物與正常細(xì)胞在人體中信號(hào)傳導(dǎo)的具有相似性，這些相似性是可以給我們帶來新的思路：若能對(duì)腸道菌群進(jìn)行基因編輯，這對(duì)于疾病的治療將會(huì)大有裨益。

一鎖多鑰的人體語言腸道細(xì)菌和人體正常細(xì)胞所共享的語言（配體）與相對(duì)應(yīng)的受體之間的關(guān)系，按照通俗的理解就好比是鑰匙和鎖的關(guān)系：

這些配體與人體細(xì)胞細(xì)胞膜上的受體相互結(jié)合，并產(chǎn)生獨(dú)特的生理作用。Brady 博士在他的研究中發(fā)現(xiàn)：腸道微生物和人體正常細(xì)胞的表達(dá)可能不是同一種語言，但是它們卻可以理解彼此想要表達(dá)的意思。研究發(fā)現(xiàn)：腸道細(xì)菌分泌產(chǎn)生的分子能模仿人體自身產(chǎn)生的配體結(jié)合至 GPCR。

就我們目前所掌握的知識(shí)可以得知，許多 GPCR 均涉及代謝疾病，Brady 博士強(qiáng)調(diào)，這些受體通常也是藥物研發(fā)所選用的靶點(diǎn)，它們位于胃腸道中，而這些地方恰巧也是胃腸道細(xì)菌存在的地方。

通過進(jìn)一步的探索，研究人員發(fā)現(xiàn)胃腸道細(xì)菌富集 N - �；�酰胺合成酶相關(guān)基因，這些基因編碼的脂質(zhì)通過與 GPCR 相互作用，起到調(diào)節(jié)胃腸道生理的作用，而后他們采用了生物信息學(xué)和合成生物學(xué)的方法，對(duì) N - �；�酰胺類化合物進(jìn)行了深入的研究，這些化合物被證明的確與 GPCR 受體之間發(fā)生了相互作用。

文章作者表示強(qiáng)調(diào)：“雖然仍需要更多的研究來確認(rèn)腸道微生物所分泌的分子在人體生理中所發(fā)揮的作用，但老鼠和細(xì)胞的模型研究共同證明：人體共生菌分泌的 GPR119 受體激動(dòng)劑在調(diào)節(jié)激素和血糖上與人體自身分泌的配體效果相當(dāng)。”

基因編輯用于腸道菌群

在此結(jié)果的基礎(chǔ)上，研究人員設(shè)計(jì)出一種方法將腸道細(xì)菌進(jìn)行基因編輯，讓這些細(xì)菌產(chǎn)生調(diào)節(jié)人體新陳代謝治療相關(guān)疾病的分子。

在一項(xiàng)小鼠的驗(yàn)證研究中，研究者在這些小鼠的體內(nèi)植入基因編輯過的腸道菌群，這些小鼠出現(xiàn)了血糖水平降低和其它的顯著的代謝變化。Brady 博士領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)腸道細(xì)菌進(jìn)行基因編輯，讓這些細(xì)菌可以產(chǎn)生結(jié)合至特定受體——GPR 119 的 N - �；�酰胺類化合物。

已知這些受體涉及血糖和食欲的調(diào)節(jié)并可以被用作糖尿病和肥胖的治療靶點(diǎn)，研究人員在實(shí)驗(yàn)室利用腸道細(xì)菌創(chuàng)造了一種與人體配體結(jié)構(gòu)最為相似的配體。盡管這些配體是非人微生物產(chǎn)生的，但是 Brady 博士認(rèn)為，把這些實(shí)驗(yàn)室細(xì)菌產(chǎn)生的配體看作是“異種物質(zhì)”的觀念是錯(cuò)誤的。

他評(píng)論道：“在過去 20 年間，這一研究領(lǐng)域最大的觀念轉(zhuǎn)變?cè)谟谖覀冋J(rèn)識(shí)到這些細(xì)菌與我們的關(guān)系并不是敵對(duì)的，它們是人體的一部分，我們所要做的就是進(jìn)一步深入挖掘其中機(jī)制并想辦法為我們所用。”

易于掌控的腸道微生物

編輯細(xì)菌基因用于疾病治療的優(yōu)勢(shì)在于：這些腸道細(xì)菌的的基因比人類基因更容易操控，且我們已經(jīng)對(duì)這些細(xì)菌的基因充分掌握。

合作研究者 Cohen 博士花了整整 5 年的時(shí)間參與 Brady 博士的臨床研究計(jì)劃，他強(qiáng)調(diào)：我們?nèi)梭w內(nèi)所有的細(xì)菌基因先前都已經(jīng)被完整的測(cè)序過。Brady 博士表示：“我們希望對(duì)腸道細(xì)菌分泌的信號(hào)分子進(jìn)行大規(guī)模功能性的審查，而這項(xiàng)研究?jī)H僅是其中第一步。”同時(shí)他認(rèn)為人體微生物組基因療法對(duì)于人體健康的改善前景可觀。