腫瘤發(fā)生示意圖

970 年代，西班牙科學(xué)家 Ginés Morata 和 Pedro Ripoll 在果蠅的翅膀中發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象。那些沒有發(fā)生基因突變的普通細(xì)胞（注意！不是免疫細(xì)胞哦）會取代、消滅那些發(fā)生基因突變的細(xì)胞 [1]。你是不是已經(jīng)意識到什么了？

對，日本科學(xué)家 Yasuyuki Fujita 把這個在果蠅身上出現(xiàn)的現(xiàn)象移植到了癌癥的研究領(lǐng)域。理由也很簡單，因?yàn)楝F(xiàn)在大部分科學(xué)家都認(rèn)為癌癥是由基因突變而起的。如果這種現(xiàn)象在腫瘤領(lǐng)域也適用，將給癌癥的防治帶來革命性的變化。

Yasuyuki Fujita 教授

2009 年，F(xiàn)ujita 教授團(tuán)隊(duì)率先在正常的哺乳動物細(xì)胞和攜帶癌基因突變的「準(zhǔn)癌細(xì)胞」之間發(fā)現(xiàn)了這種關(guān)系 [2]�，F(xiàn)在這個現(xiàn)象在癌癥的研究領(lǐng)域已經(jīng)有了一個讓人向往的名字「癌癥上皮防御」（epithelial defence against cancer，EDAC）[3]。顧名思義，就是普通的上皮細(xì)胞可以預(yù)防癌癥的發(fā)生。再說的直白點(diǎn)，沒有發(fā)生基因突變的普通細(xì)胞，可以干掉發(fā)生癌癥相關(guān)基因突變的「準(zhǔn)癌細(xì)胞」。盡管科學(xué)家在腫瘤里面也發(fā)現(xiàn)了這個現(xiàn)象，但是對于背后的原因卻百思不得其解。如果找不到背后的原因，我們是沒辦法利用這個現(xiàn)象對抗癌癥的。近日，F(xiàn)ujita 教授及其團(tuán)隊(duì)攜最新研究進(jìn)展重磅回歸，終于找到了癌癥上皮防御的分子機(jī)制，這一重要研究成果發(fā)表在《自然細(xì)胞生物學(xué)》上 [4]。Fujita 教授首先想到的是，會不會是「準(zhǔn)癌細(xì)胞」的能量代謝出了問題呢？因?yàn)橹�前有研究表明，在腫瘤的晚期，腫瘤內(nèi)部癌細(xì)胞的能量代謝方式發(fā)生了翻天覆地的變化。于是他們給細(xì)胞的能量工廠線粒體做了紅色標(biāo)記。然后把名叫 MDCK 的正常哺乳動物上皮細(xì)胞和攜帶 RasV12 突變的細(xì)胞共同培養(yǎng)。他們發(fā)現(xiàn)：相比于單獨(dú)培養(yǎng)的 RasV12 細(xì)胞，共同培養(yǎng)的 RasV12 細(xì)胞的紅色熒光明顯減少了（能量工廠出問題了？），并且這種減少只有在正常細(xì)胞的量要遠(yuǎn)高于基因突變的細(xì)胞（50:1 或 10:1）時才能清晰地觀察到，而當(dāng)二者比例為 4:1 或 1:1 時，卻很少觀察到這種現(xiàn)象。難道是正常的細(xì)胞群毆了「準(zhǔn)癌細(xì)胞」？而且絕對是以多勝少啊。

共同培養(yǎng)時，RasV12 細(xì)胞的紅色熒光減少：左中右箭頭所指依次表示 RasV12 細(xì)胞、RasV 細(xì)胞中的紅色熒光物質(zhì)、前兩張圖片的疊加的結(jié)果；上排圖片展示的是 RasV12 細(xì)胞與正常上皮細(xì)胞培養(yǎng)的結(jié)果，下排圖片展示的是 RasV12 細(xì)胞單獨(dú)培養(yǎng)的結(jié)果

繼續(xù)深入研究發(fā)現(xiàn)，紅色變少并不是細(xì)胞變少了，也不是線粒體變少了，而是線粒體出現(xiàn)了功能障礙，沒有開工。直搗「準(zhǔn)癌細(xì)胞」的能量工廠？這招夠厲害。到底是如何做到的呢？于是他們又分析，與正常細(xì)胞一起培養(yǎng)的「準(zhǔn)癌細(xì)胞」里面到底發(fā)生了哪些變化。結(jié)果找到了一個叫丙酮酸脫氫酶激酶 4（PDK4）的表達(dá)增高。已經(jīng)有研究證明 PDK4 是破壞線粒體功能的主要蛋白。為了確定是不是 PDK4 在搗鬼，F(xiàn)ujita 教授嘗試了使用抑制劑抑制 PDK4 的活性，也嘗試過直接干掉「準(zhǔn)癌細(xì)胞」內(nèi)的 PDK4 基因。結(jié)果都能恢復(fù)「準(zhǔn)癌細(xì)胞」線粒體的功能，而且能使「準(zhǔn)癌細(xì)胞」與正常細(xì)胞和平相處。這樣一來，正常細(xì)胞在「準(zhǔn)癌細(xì)胞」內(nèi)做的手腳被 Fujita 教授發(fā)現(xiàn)了。但是正常細(xì)胞是如何做到的呢？這個很關(guān)鍵，如果不能知道背后的機(jī)制，我們就沒辦法讓正常的細(xì)胞幫我們狠狠的揍「準(zhǔn)癌細(xì)胞」。好在 Fujita 教授已經(jīng)在前幾年做了大量的研究。他發(fā)現(xiàn)被正常細(xì)胞圍困的「準(zhǔn)癌細(xì)胞」表面有大量的 EPLIN 蛋白 [5]，這個蛋白似乎與這個過程有關(guān)。于是他們干脆把「準(zhǔn)癌細(xì)胞」的 EPLIN 蛋白也干掉了，結(jié)果「準(zhǔn)癌細(xì)胞」也能與正常細(xì)胞和平相處了。就這樣又找到了一個關(guān)鍵的節(jié)點(diǎn)。

到了 EPLIN 蛋白這里問題就有解了，因?yàn)?Fujita 教授早就發(fā)現(xiàn)，「準(zhǔn)癌細(xì)胞」里面 EPLIN 蛋白的積累是正常細(xì)胞分泌的細(xì)絲蛋白（filamin）導(dǎo)致的 [2]。

現(xiàn)在我們終于可以解開「癌癥上皮防御」的一角。這個過程大概是這樣的，正常的細(xì)胞分泌細(xì)絲蛋白，導(dǎo)致攜帶基因突變的「準(zhǔn)癌細(xì)胞」產(chǎn)生大量的 EPLIN 蛋白，EPLIN 蛋白又通過各種渠道把 PDK4 的含量搞高了，結(jié)果線粒體功能出現(xiàn)障礙，能量來源出了問題。為了保證自身的能量供應(yīng)，「準(zhǔn)癌細(xì)胞」不得不啟動其他的能量途徑，其中有一個叫糖酵解的，這個過程生產(chǎn)能量特別快，但是產(chǎn)能卻特別低。就這樣「準(zhǔn)癌細(xì)胞」不斷消耗胞內(nèi)的糖分，最終在能量的競爭過程中敗給了正常細(xì)胞。就這樣無情地被淘汰了。

阻斷細(xì)絲蛋白表達(dá)后，紅色熒光增加（上排圖片是細(xì)絲蛋白正常表達(dá)；下排圖片是細(xì)絲蛋白表達(dá)阻斷）

之后，研究人員又構(gòu)建了能夠模擬細(xì)胞競爭的小鼠模型，在這種小鼠模型中，他們再次證明了 PDK4 介導(dǎo)了腸上皮細(xì)胞將腫瘤細(xì)胞清除體外。Fujita 表示：“癌細(xì)胞的能量產(chǎn)生途徑的變化會抑制或促進(jìn)癌癥的發(fā)展，我們應(yīng)該進(jìn)一步闡明這一機(jī)制以開發(fā)抗癌藥物、同時還要避免藥物的副作用。