圖中紅色為小鼠腸道細胞，藍色為細胞核，綠色為核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子 Hnf4a。研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠和魚體內(nèi)，微生物會抑制 Hnf4a 蛋白活性，進而引發(fā)腸道疾病。

科研試劑廠家-齊一生物

日前，來自杜克大學的最新研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物可以通過操控動物細胞的分子機制來控制宿主，激活保持機體健康或引發(fā)疾病的基因表達模式。據(jù)悉，這項研究在斑馬魚和小鼠細胞中進行，其研究結(jié)果對人類的炎性腸病具有重大意義，例如克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。研究結(jié)果發(fā)表在 Genome Research 雜志上。

我們知道，所有的動物，從海綿到人類，都是在一個充滿微生物的世界中進化而來。這些微生物如今覆蓋著我們機體的表層，就像組織和器官一樣，也是我們機體的一部分。它們培養(yǎng)了我們的免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)我們的代謝，甚至影響我們的行為。

這項研究的資深作者、杜克大學醫(yī)學院分子遺傳學和微生物學助理教授 John F. Rawls 博士說：“研究結(jié)果說明，我們基因組中古老的部分以及與微生物古老的互作關(guān)系都與現(xiàn)代人類疾病相關(guān)。”

科學家們近年來已經(jīng)揭示了人體內(nèi)數(shù)萬億細菌、病毒和真菌間（這些被統(tǒng)稱為微生物組）的豐富聯(lián)系以及從厭食癥到糖尿病的一系列人類疾病。但是 Rawls 認為，關(guān)于這些微生物是如何影響人類和其他動物的健康并引發(fā)疾病，我們在這方面的認知還知之甚少。

Rawls 利用所謂的“進化保守性”方法鑒定遠親動物的遺傳基礎(chǔ)，這些也可能與人類健康相關(guān)。本研究中，Rawls 通過分析基因組中某個時期或組織中調(diào)控基因活性的特定區(qū)域研究了微生物組對于動物基因組的影響。其中一些區(qū)域的 DNA 鏈保持了緊密線圈狀，將 DNA 隱藏起來，無法接觸遺傳密碼翻譯機制。另一些增強子區(qū)域會募集轉(zhuǎn)錄因子到某個基因周圍的特定位置，并激活該基因。

Rawls 實驗室的研究生 James M. Davison 在兩組小鼠中比較了這些基因區(qū)域，一組小鼠是無菌培養(yǎng)，另一組小鼠腹部注射了微生物。他發(fā)現(xiàn)，在微生物存在情況下，大量增強子會有不同反應(yīng)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這些元件會結(jié)合一種稱作 Hnf4a 的蛋白，該蛋白是一種古老的動物轉(zhuǎn)錄因子，曾有研究發(fā)現(xiàn)該蛋白與一系列人類疾病相關(guān)，包括炎性腸病、肥胖和糖尿病。

通過對比不同動物種類間的基因序列，包括人類、小鼠和斑馬魚，Davison 發(fā)現(xiàn)在進化過程中，Hnf4a 蛋白可以阻止微生物引發(fā)炎癥性腸病，進一步研究發(fā)現(xiàn)微生物會使小鼠和斑馬魚中部分 Hnf4a 失活，破壞該蛋白的保護作用。當 Hnf4a 完全失活后，微生物激活動物體內(nèi)與炎癥性腸病相關(guān)的基因表達模式。

“我們發(fā)現(xiàn)微生物在一個轉(zhuǎn)錄因子上發(fā)揮了前所未有的影響，該轉(zhuǎn)錄因子在動物中具有古老和有趣的作用，同時也明確與人類疾病相關(guān)。” Davison 說，“我們在斑馬魚和小鼠體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了類似的影響，說明這是宿主菌群互作的共有特性，可能在我們共同脊椎動物祖先中也存在。”

研究人員目前仍然不清楚微生物是如何使 Hnf4a 蛋白失活，但是他們做出了一系列假設(shè)。例如，微生物可能阻擋了蛋白與 DNA 的結(jié)合位點，或者通過對蛋白進行修飾使蛋白的 DNA 結(jié)合活性喪失。他們也不知道某些特殊的菌群是否比其他菌群更容易控制。Rawls 認為如果能將這些問題弄清楚，可能會發(fā)現(xiàn)新的微生物或藥物治療策略來恢復(fù) Hnf4a 保護人類健康的能力。