中科院上海藥物研究所領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)成功解析人源胰高血糖素受體（GCGR）全長(zhǎng)蛋白的三維結(jié)構(gòu)，揭示了該受體蛋白不同結(jié)構(gòu)域?qū)ζ浠罨�的調(diào)控機(jī)制。上�？萍即髮W(xué)領(lǐng)銜的科研團(tuán)隊(duì)成功解析人源胰高血糖素樣肽 1 受體（GLP-1R）七次跨膜區(qū)晶體結(jié)構(gòu)，揭示了其別構(gòu)調(diào)節(jié)機(jī)理。

GPCR 是人體內(nèi)最大的蛋白質(zhì)家族，也是最大的藥物靶標(biāo)蛋白家族，目前 40% 以上的上市藥物以 GPCR 為靶點(diǎn)。GPCR 可分為 A、B、C 和 F 等 4 種類型，B 型 GPCR 共有 15 個(gè)成員受體。其中，此次獲得重大突破的兩個(gè)受體分別是 GCGR 和 GLP-1R，它們對(duì)于維持人體血糖水平起到重要調(diào)節(jié)作用。

GCGR 參與調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)，是治療 Ⅱ 型糖尿病的重要靶點(diǎn)。中科院上海藥物研究所吳蓓麗、王明偉和蔣華良分別領(lǐng)銜的 3 個(gè)課題組，成功解析了全長(zhǎng) GCGR 蛋白與一種小分子變構(gòu)調(diào)節(jié)劑和一個(gè)拮抗性抗體的抗原片段結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，GCGR 連接胞外和跨膜結(jié)構(gòu)域的肽段通過其構(gòu)象變化在受體活化調(diào)控中扮演關(guān)鍵角色。

科研人員突破了 GLP-1R 在天然狀態(tài)下異常不穩(wěn)定、重組表達(dá)產(chǎn)量低的瓶頸，借助小分子拮抗劑進(jìn)一步穩(wěn)定受體蛋白，首次獲得了該受體 7 次跨膜區(qū)（非活化狀態(tài)）的晶體結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到 2.7 埃。同時(shí)，科學(xué)家們推測(cè)了 GLP-1R 所屬的 B 型 G 蛋白偶聯(lián)受體家族可能的活化方式。這些發(fā)現(xiàn)為研發(fā)靶向 GLP-1R 的小分子口服藥物提供了重要線索