肌萎縮側(cè)索硬化（ALS或盧伽雷氏癥）是一種毀滅運(yùn)動(dòng)神經(jīng)細(xì)胞的進(jìn)行性疾病�；颊邥�(huì)逐漸喪失控制肌肉運(yùn)動(dòng)的能力，最終無(wú)法說(shuō)話、吞咽、移動(dòng)和呼吸。ALS背后的細(xì)胞機(jī)制也存在于某些類(lèi)型的癡呆癥中。

在最近發(fā)表于《Nature Medicine》期刊的研究中，凱斯西儲(chǔ)大學(xué)（Case Western Reserve University）研究人員發(fā)現(xiàn)了一種RNA結(jié)合蛋白質(zhì)（TDP-43）可能促使ALS疾病發(fā)展的方式。RNA負(fù)責(zé)將指令從DNA運(yùn)輸?shù)降鞍踪|(zhì)-建造機(jī)器，進(jìn)行蛋白質(zhì)的制造。

TDP-43蛋白質(zhì)通常結(jié)合到新讀取指令的小片段RNA，幫助其在神經(jīng)細(xì)胞核內(nèi)部的往返穿梭。新研究首次描述了TDP-43在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部處于錯(cuò)誤位置的分子后果，并表明糾正其位置能夠恢復(fù)神經(jīng)細(xì)胞的功能。TDP-43在神經(jīng)細(xì)胞中的錯(cuò)位，是ALS和包括額顳葉癡呆（FTD）、阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病在內(nèi)其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一個(gè)標(biāo)志。對(duì)這些疾病共同機(jī)制特性的研究，可能產(chǎn)生廣泛的影響，并加快療法的開(kāi)發(fā)。

為了找到錯(cuò)位TDP-43，研究人員們?cè)诟咝阅茱@微鏡下查看了ALS或FTD患者去世后捐贈(zèng)的神經(jīng)細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，TDP-43積累在神經(jīng)細(xì)胞線粒體中。通過(guò)物理分離受影響的線粒體，研究人員能夠精確定位TDP-43在這種亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)內(nèi)部的確切位置。還能夠描述最可能錯(cuò)位的蛋白質(zhì)變體的特征。

“通過(guò)多種方法，我們已經(jīng)識(shí)別出包裹基質(zhì)的線粒體內(nèi)膜作為線粒體TDP-43的主要場(chǎng)所”該研究領(lǐng)導(dǎo)者、凱斯西儲(chǔ)大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系Xinglong Wang博士解釋道，“線粒體可能是TDP-43在各種神經(jīng)退行性疾病的瀕死神經(jīng)元中的主要積累場(chǎng)所。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，一旦進(jìn)入線粒體，TDP-43將恢復(fù)其RNA結(jié)合作用，并將自身附加到線粒體遺傳物質(zhì)。這會(huì)擾亂線粒體為細(xì)胞產(chǎn)生能量的能力。Wang的團(tuán)隊(duì)能夠精準(zhǔn)識(shí)別線粒體中被TDP-43結(jié)合的RNA，并觀察到線粒體蛋白復(fù)合物由此導(dǎo)致的分解。這一發(fā)現(xiàn)闡釋了TDP-43在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部錯(cuò)位的后果，開(kāi)啟了更深層次研究一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病的大門(mén)。雖然這項(xiàng)研究關(guān)注于ALS和FTD，但Wang表示：“TDP-43錯(cuò)位代表著一種關(guān)鍵的病理特征，與一半以上阿爾茨海默病患者中的癥狀存在強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。”

TDP-43編碼基因中的突變一直與神經(jīng)退行性疾�。ū热鏏LS和FTD）存在關(guān)聯(lián)。Wang的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，TDP-43中的疾病相關(guān)突變會(huì)加劇其在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的錯(cuò)位。研究人員們還確定了被線粒體識(shí)別作為使其進(jìn)入信號(hào)的TDP-43節(jié)段。這些節(jié)段可能作為治療靶點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)阻斷它們能夠防止TDP-43在線粒體內(nèi)部駐留。重要的是，使用小型蛋白質(zhì)，Wang的團(tuán)隊(duì)能夠在小鼠中保持TDP-43處于神經(jīng)細(xì)胞線粒體外部，“幾乎完全”防止神經(jīng)細(xì)胞毒性和疾病進(jìn)展。

“我們首次提供了抑制TDP-43線粒體駐留足以防止TDP-43-相關(guān)神經(jīng)變性退化的新概念”Wang說(shuō)，“以線粒體TDP-43為靶點(diǎn)，可能開(kāi)發(fā)出治療ALS、FTD和其他TDP-43-相關(guān)神經(jīng)退行性疾病的新型治療方法。”