比利時Ghent大學、Flanders生物技術研究所和argenx生物技術公司等機構闡明了抑制免疫應答的一個細胞機器的三維機構，他們還設計了阻斷該組件和其下游誘導的免疫機制的抗體，這種抗體能刺激癌癥患者產生對腫瘤細胞的免疫力，從而觸發(fā)免疫細胞攻擊腫瘤，這項研究發(fā)表在Science雜志。

通過級聯(lián)相互作用的免疫抑制

      調節(jié)性T淋巴細胞（regulatory T lymphocytes，Tregs）是一種免疫抑制細胞，可以抵消過度免疫反應以防自身性免疫疾病。但是，在癌癥患者體內，Tregs對腫瘤細胞免疫反應調節(jié)反而會起到有害的作用。Tregs通過產生一種名為TGF-β的蛋白信使發(fā)揮作用，該蛋白信號抑制免疫信號傳遞給鄰近免疫細胞，特別是具有腫瘤細胞殺傷能力的免疫細胞。

 

     Tregs生產TGF-β的方法很復雜，而且調節(jié)過程及其精密，因為TGF-β非常有效，它的產量必須嚴格控制。

       三年前，比利時魯汶天主教大學（UCLouvain）的Sophie Lucas教授團隊發(fā)現(xiàn)，TGF-β的釋放受到Treg細胞表面GARP蛋白的控制。與生物公司argenx合作，她的研究小組還發(fā)現(xiàn)，使用特異性抗體阻斷TGF-β從GARP的釋放是可能的，但是這種抗體非常罕見，而且很難獲得。研究人員需要進一步了解GARP如何調節(jié)TGF-β信使產生，以及抗體阻斷其釋放的實際情況。

闡明分子機制

       為了解決這些問題，Sophie Lucas等人與VIB炎癥研究中心的Savvas Savvides教授合作，以洞察由GARP和TGF-β組成的蛋白質復合物的三維結構。他們利用古老的X射線晶體學來解析這類生物大分子的原子分辨率結構。首先需要面對的挑戰(zhàn)是如何獲得GARP和TGF-β復合物晶體。在兩個課題組的共同努力下，他們采用阻斷抗體來穩(wěn)定結構，事實證明，這是一種成功的方法，不僅有助于產生合適結構的晶體，而且也提供了治療抗體如何發(fā)揮作用的細節(jié)。

        Savvas Savvides教授說：“我們發(fā)現(xiàn)GARP類似一個馬蹄形，TGF-β坐跨在上面。兩個分子的組裝非常復雜，TGF-β本身有助于GARP的馬蹄結構，而抗體片段在組裝過程中與TGF-β和GARP都有連接，它似乎是兩個組件的粘合劑，拉著TGF-β的活性部分不被釋放，從而防止其傳遞抑制信息。”

       “大分子組件的可視化闡明了阻斷TGF-β活性的可能性，這可能導致非常特異性的治療方法，用以改變TGF-β或Treg活性，最顯著的即是用于癌癥免疫治療，”Sophie Lucas教授說。