包括組蛋白修飾在內(nèi)的表觀遺傳修飾在癌癥的侵襲轉(zhuǎn)移過程中扮演重要角色，但其精細(xì)調(diào)控機(jī)制并不清楚。該研究應(yīng)用生物化學(xué)、分子生物學(xué)及表觀遺傳學(xué)等方法，結(jié)合臨床病例分析驗(yàn)證，首次系統(tǒng)地闡明了 N - 末端 alpha- 乙酰基轉(zhuǎn)移酶 NatD 在肺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的新機(jī)制。

該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) NatD 在肺癌組織中的表達(dá)水平顯著高于正常肺組織，并與肺癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和死亡率呈正相關(guān)。與細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致，體內(nèi)動物實(shí)驗(yàn)也表明，NatD 能顯著促進(jìn)肺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移（圖 1），該過程與上皮 - 間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化途徑（EMT）密切相關(guān)。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) NatD 可激活細(xì)胞 EMT 過程重要轉(zhuǎn)錄因子 Slug 的表達(dá)，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞發(fā)生 EMT 轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致肺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力增強(qiáng)。NatD 在細(xì)胞內(nèi)催化組蛋白 H4 發(fā)生 N - 末端 alpha 乙酰化修飾（Nt-ac-H4）；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)該修飾與 CK2催化的組蛋白 H4 第一位絲氨酸磷酸化修飾（H4S1ph）存在拮抗關(guān)系。在肺癌細(xì)胞中，NatD 的干擾表達(dá)降低 Slug 基因啟動子區(qū)域的 Nt-ac-H4 水平，能促使 CK2結(jié)合到組蛋白 H4 的 N - 末端，催化生成 H4S1ph 修飾并影響組蛋白其它修飾，如 H4R3me 和 H4K5ac 等，從而抑制 Slug 基因的表達(dá)，最終調(diào)控下游關(guān)鍵粘附和遷移分子如 E -cadherin、N-cadherin 及 Vimentin 等的表達(dá)（圖 2）。這些研究將為人類肺癌疾病的治療提供新策略，為 NatD 作為一個(gè)新的潛在肺癌治療靶點(diǎn)打下了理論基礎(chǔ)。