YD277 部分通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路抑制三陰性乳腺癌示意圖

近日，中國科學(xué)院昆明動物研究所腫瘤生物學(xué)學(xué)科組陳策實團隊與美國德克薩斯大學(xué)、南方醫(yī)科大學(xué)附屬上海奉賢區(qū)中心醫(yī)院開展合作研究，發(fā)現(xiàn)小分子化合物 YD277 通過激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制三陰性乳腺癌。該研究首次報道了來源于 ML264 的一個衍生物 YD277 通過激活 IRE1a 信號通路，調(diào)控一些細(xì)胞周期以及凋亡相關(guān)蛋白的表達，明顯抑制人 TNBC 細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。研究成果在線發(fā)表在 Theranostics 上。

乳癌是一種常見的女性惡性腫瘤，嚴(yán)重危害著女性身心健康。其中，三陰性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治療靶點，患者在傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療后治療效果不佳，易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此目前急需尋找新的治療靶點和有效藥物來提高 TNBC 患者的生存率。

前期大量研究結(jié)果表明，轉(zhuǎn)錄因子 KLF5 是三陰性乳腺癌一個有效的治療靶點，因此，昆明動物所陳策實團隊與美國德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)部周嘉團隊、南方醫(yī)科大學(xué)附屬上海奉賢區(qū)中心醫(yī)院馮景團隊展開合作研究，以在大腸癌中能夠抑制 KLF5 的小分子化合物 ML264 為先導(dǎo)化合物，設(shè)計合成多個新型衍生物。通過篩選這些衍生物發(fā)現(xiàn)，YD277 能夠有效抑制 TNBC 細(xì)胞的體外存活。進一步研究發(fā)現(xiàn)，YD277 能夠顯著抑制 TNBC 的細(xì)胞增殖，將細(xì)胞周期阻滯在 G1/ S 期并誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡并不依賴于對 KLF5 的抑制作用。YD277 能顯著誘導(dǎo) p21、p27 表達，激活 Caspase-3、-7、-9，PARP 的切割，并抑制 Cyclin D1、Bcl2、Bclxl 等蛋白的表達水平。在作用機制解析方面，研究發(fā)現(xiàn) YD277 誘導(dǎo) IRE1a 表達導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路的激活非常關(guān)鍵，阻斷 IRE1a 表達后 YD277 的抗癌效果大大減弱。最后，動物體內(nèi)實驗表明，YD277（15 mg/kg）能有效抑制免疫缺陷小鼠乳腺癌移植瘤的生長，無明顯毒副作用。