在殺蟲劑、除草劑和沙林等神經(jīng)藥劑中發(fā)現(xiàn)的化合物——有機(jī)磷酸酯類（OP）被發(fā)現(xiàn)通過激活神經(jīng)元細(xì)胞膜中名為 TRPA1 的通道來損傷感覺神經(jīng)元。TRPA1 的激活導(dǎo)致神經(jīng)元的超活化，而已知這種超活化引起神經(jīng)元損傷和包括皮膚灼痛、肌肉控制喪失和麻痹在內(nèi)的癥狀。經(jīng)基因工程改造而不在神經(jīng)元細(xì)胞中表達(dá) TRPA1 的小鼠沒有受到在正常小鼠中所觀察到的 OP 中毒的影響，并且它們的神經(jīng)沒有顯示出損傷跡象。

來自中國科學(xué)院上海藥物研究所的第一作者 Zhaobing Gao 博士表示：“在我們的研究中，我們已經(jīng)開始揭示引起有機(jī)磷酸酯誘發(fā)的延遲性神經(jīng)病變的生物學(xué)機(jī)制。利用我們在藥物發(fā)現(xiàn)方面的專業(yè)知識(shí)，我們還能夠篩選聯(lián)邦藥物管理局批準(zhǔn)的近 2,000 種藥物的藥物文庫，并鑒定出兩種強(qiáng)效藥物——度洛西丁和酮替芬，從而減輕動(dòng)物模型中的神經(jīng)病變病征。”

Gao 博士補(bǔ)充認(rèn)為：“我們的研究提供了令人信服的證據(jù)，證明 TRPA1 介導(dǎo) OP 誘發(fā)的神經(jīng)病變，并且 TRPA1 可以作為被聯(lián)邦藥物管理局批準(zhǔn)的現(xiàn)有藥物的有效靶標(biāo)。將需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究來評估我們的發(fā)現(xiàn)對人類的適用性。”

TRPA1 是介導(dǎo)鈣離子向神經(jīng)元移動(dòng)的通道。鈣離子向神經(jīng)元的移動(dòng)是導(dǎo)致神經(jīng)元活化和嗅覺、味覺、視覺和溫度等生理作用的過程的重要部分。TRPA1 通常響應(yīng)于寒冷溫度的環(huán)境刺激而被激活，并且與產(chǎn)生冷覺、咳嗽、瘙癢和疼痛有關(guān)。

使用殺蟲劑中常見的 OP，作者發(fā)現(xiàn)，OP 激活 TRPA1，從而導(dǎo)致鈣離子流入神經(jīng)元。他們還表明，被 OP 刺激的神經(jīng)元產(chǎn)生電流，并顯示出活躍神經(jīng)元中常見的電活化跡象。

雖然急性 OP 中毒可能是致命的，但初期癥狀是可醫(yī)治的。然而，延遲性神經(jīng)病變通常在暴露后一至五周發(fā)生，而在此階段沒有有效的治療可用。

這項(xiàng)研究受到所有實(shí)驗(yàn)均在體外或動(dòng)物模型中進(jìn)行這一事實(shí)的限制。然而，研究結(jié)果揭示了 OP 與感覺神經(jīng)元相互作用的生物學(xué)機(jī)制，并介紹了暴露于 OP 如何導(dǎo)致神經(jīng)病變和神經(jīng)損傷癥狀的全新解釋。