生命的功能是信號傳導(dǎo)密碼來體現(xiàn)或來執(zhí)行的，比如我們遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)是 DNA，它貯藏了我們生命的各種密碼，其中最基本的一種是 20 種氨基酸編碼。同樣，GPCR 信號通路需要“開”與“關(guān)”來調(diào)節(jié)，而“關(guān)”的信號就是由 GPCR 磷酸化密碼來決定的。鑒定與解釋 GPCR 磷酸化密碼乃是當今細胞信號傳導(dǎo)領(lǐng)域最重要的一個科學(xué)問題。

　　GPCR 是目前最成功的藥物靶標，迄今 40% 左右的上市藥物是以 GPCR 為靶點。GPCR 作為細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的“信號兵”，是通過下游 G 蛋白和阻遏蛋白兩條主要的信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)跨膜信號。當受到外界信號刺激，GPCR 激活 G 蛋白調(diào)節(jié)第二信使產(chǎn)生，進而“開放”下游信號傳導(dǎo)。為了“關(guān)閉”這一信號，GPCR 激酶（GRK）將 GPCR 尾部磷酸化。GPCR 尾部一旦被磷酸化隨即激活阻遏蛋白并與之形成緊密結(jié)合為復(fù)合物，進而介導(dǎo)信號“關(guān)閉”。因此，阻遏蛋白與 GPCR 的結(jié)合是協(xié)調(diào)整合 GPCR 下游信號網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵，而 GPCR 的尾部磷酸化則是破解 GPCR 招募并結(jié)合阻遏蛋白難題的關(guān)鍵密碼。

　　徐華強領(lǐng)銜的交叉團隊在 2015 年利用 X 射線自由電子激光技術(shù)，率先在《自然》雜志發(fā)表了視紫紅質(zhì)與阻遏蛋白復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)是繼 2011 年人β2 腎上腺素受體與 Gs 蛋白復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)獲得解析后首個 GPCR 與 Arrestin 復(fù)合物的完整復(fù)合體結(jié)構(gòu)，為揭示兩者間的相互作用奠定了結(jié)構(gòu)學(xué)基礎(chǔ)。然而， GPCR 與 Arrestin 的相互作用依賴于 GPCR 尾端氨基酸殘基的磷酸化來介導(dǎo)，由于該結(jié)構(gòu)不包含視紫紅質(zhì)尾部的高分辨率結(jié)構(gòu)，因此 GPCR 通過其尾部磷酸化進而招募 arrestin 的分子機制仍然未知。發(fā)表于《細胞》的文章不僅提供了視紫紅質(zhì)和阻遏蛋白復(fù)合物整體組裝的結(jié)構(gòu)信息，更重要的是破解了 GPCR 招募阻遏蛋白的磷酸化密碼——GPCR 通過其尾部氨基酸的磷酸化招募并與阻遏蛋白結(jié)合，同時發(fā)現(xiàn)該密碼對整個 GPCR 蛋白組具有普遍性。

　　這個項目由國家“千人計劃”特聘教授徐華強和美國溫安洛研究所 Karsten Melcher 合作主導(dǎo)完成。項目合作機構(gòu)遍布全球，包括加拿大多倫多大學(xué)、斯克利普斯研究所、德國 Desy 自由電子激光科學(xué)中心、斯坦福大學(xué)、德國漢堡超快成像中心、加州大學(xué)洛杉磯分校、南加州大學(xué)、上�？萍即髮W(xué)和范德堡大學(xué)等。