正常體細(xì)胞在氧氣充足的情況下主要以線粒體呼吸 - 氧化磷酸化途徑提供能量，而腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的條件下，也主要以糖酵解提供 ATP，并伴隨大量的中間代謝產(chǎn)物和乳酸的產(chǎn)生，為癌細(xì)胞快速增殖提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，這種代謝特點(diǎn)被稱為 Warburg 效應(yīng)（或有氧糖酵解）。Warburg 效應(yīng)暗示腫瘤的發(fā)生發(fā)展和細(xì)胞代謝失調(diào)息息相關(guān)。與腫瘤細(xì)胞代謝特點(diǎn)類似，快速增殖的干細(xì)胞也主要依靠有氧糖酵解來(lái)提供能量和大分子生物合成的中間代謝產(chǎn)物。腫瘤干細(xì)胞的代謝偏好性因腫瘤類型而異，胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和白血病中的腫瘤干細(xì)胞依賴氧化磷酸化提供能量，而乳腺癌和鼻咽癌則依賴于糖酵解。然而結(jié)直腸癌干細(xì)胞偏好的代謝方式尚未被報(bào)道。

腺苷酸激酶 hCINAP 促進(jìn)結(jié)直腸癌干細(xì)胞中的 Warburg 效應(yīng)

該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腺苷酸激酶 hCINAP 在結(jié)直腸癌中有明顯高表達(dá)，而且 hCINAP 的高表達(dá)和結(jié)直腸癌細(xì)胞的代謝失調(diào)相關(guān)。腺苷酸激酶 hCINAP 可以通過(guò)增強(qiáng) LDHA 的磷酸化和活性來(lái)促進(jìn)結(jié)直腸癌干細(xì)胞的有氧糖酵解，進(jìn)而促進(jìn)表皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換、遷移、侵襲、重新成瘤、自我更新以及對(duì)化療藥物的不敏感性。hCINAP 的敲低能抑制細(xì)胞有氧糖酵解，促進(jìn)線粒體呼吸和活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌干細(xì)胞的凋亡。在人正常結(jié)腸干細(xì)胞的類組織中，hCINAP 的敲低對(duì)細(xì)胞凋亡影響很小，而且不影響結(jié)腸干細(xì)胞的分化，這表明 hCINAP 作為藥靶在結(jié)直腸癌治療中的副作用會(huì)很小。該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，葡萄糖水平低等代謝壓力引起的細(xì)胞 ATP 水平降低會(huì)抑制 LDHA 的磷酸化并促進(jìn) hCINAP 和 LDHA 的相互作用，而在結(jié)直腸癌中，hCINAP 的異常高表達(dá)能通過(guò)促進(jìn) LDHA 磷酸化來(lái)促進(jìn)糖酵解產(chǎn)生能量，從而提高結(jié)直腸癌干細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)匱乏的抵抗性。這些結(jié)果證明 hCINAP 是一個(gè)具有促癌特性的腺苷酸激酶，結(jié)直腸癌干細(xì)胞的代謝過(guò)程被 hCINAP 嚴(yán)格調(diào)控。在未來(lái)的研究中，利用 hCINAP 的小分子抑制劑或單克隆抗體對(duì)殺滅結(jié)直腸癌細(xì)胞具有潛在的臨床價(jià)值。

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 2012 級(jí)博士研究生姬亞朋為該論文的第一作者，博士研究生楊傳真、楊永烽以及動(dòng)物中心田永路也為該項(xiàng)研究作出了重要貢獻(xiàn)，張澤民教授及其博士研究生唐澤方完成了該項(xiàng)研究的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)分析，腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)季加孚等為該項(xiàng)研究提供了腫瘤樣本，鄭曉峰教授為該論文的通訊作者。以上研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金和國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目的資助