骨髓 / 造血干細(xì)胞移植（bone marrow/hematopoietic stem cell transplantation, BMT/HSCT）是臨床應(yīng)用最成功和最有效的干細(xì)胞治療方法，廣泛應(yīng)用于臨床惡性血液病、非惡性難治性血液病、遺傳性疾病以及部分實(shí)體瘤的治療。然而由于供 / 受者間的組織相容性抗原差異，移植后易誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生排斥反應(yīng)，導(dǎo)致 GVHD 的發(fā)生，致死率極高，是制約 BMT/HSCT 的臨床應(yīng)用的最主要因素。因此，深入研究 GVHD 的發(fā)病機(jī)制并形成有效抑制 GVHD 并保留 GVL 功能的疾病防治新策略，對(duì)提升 BMT/HSCT 臨床應(yīng)用的移植成功率具有重要意義。

博士研究生黃清蓉等在張雁云研究員的指導(dǎo)下，首先發(fā)現(xiàn)，Ezh2 高度特異性抑制劑 GSK126 不能有效緩解 GVHD 發(fā)病。這與 Ezh2 參與 GVHD 發(fā)生發(fā)展的既定發(fā)現(xiàn)不符。通過(guò)分析 GSK126 對(duì) Ezh2 的調(diào)控方式發(fā)現(xiàn)，GSK126 可抑制 H3K27me3 水平而不影響 Ezh2 蛋白的表達(dá)。由此認(rèn)為，Ezh2 可能以 H3K27me3 不依賴的方式參與 GVHD 發(fā)生。? 在進(jìn)一步的研究中，篩選到了可調(diào)控 Ezh2 蛋白表達(dá)的熱休克蛋白 90（heat shock protein 90, Hsp90）。通過(guò)多種不同的 GVHD 小鼠模型、GVHD 聯(lián)合腫瘤模型以及不含 T 細(xì)胞的骨髓細(xì)胞移植模型，發(fā)現(xiàn) Hsp90 可通過(guò)與 Ezh2 相互結(jié)合調(diào)控 Ezh2 蛋白穩(wěn)定性影響 Ezh2 蛋白表達(dá)。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，Hsp90 特異性抑制劑 AUY922 干預(yù) Hsp90 功能可導(dǎo)致 Ezh2 蛋白降解，而不影響其 H3K27me3 水平。AUY922 可選擇性抑制異體反應(yīng)性 T 細(xì)胞的增殖及炎性細(xì)胞因子分泌，并誘導(dǎo)其凋亡，從而緩解 GVHD 發(fā)生發(fā)展。另外，AUY922 防治 GVHD 的同時(shí)還保留有效的 GVL 效應(yīng)，且不影響移植后受者的免疫重建能力。靶向調(diào)控 Hsp90-Ezh2 復(fù)合物可成為臨床防治 GVHD 的新策略。

該研究工作得到了美國(guó)天普大學(xué) Yi Zhang 教授、美國(guó)伊坎醫(yī)學(xué)院 Jian Jin 教授、美國(guó)福克斯蔡斯癌癥中心 Henry Fung 教授、美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院 Ran Reshef 教授等的支持