發(fā)育工作

探查胎兒發(fā)育自然而然地是從DNA——生命的秘訣開始。下一代DNA測序技術(shù)的到來正在改變這一領(lǐng)域�，F(xiàn)在，通過全部或部分基因組測序?qū)ふ液币娺z傳疾病的原因已經(jīng)相對容易。此前，大多數(shù)研究解析的是出生后的基因組�，F(xiàn)在，研究人員正在推動(dòng)用同樣的方法探測子宮內(nèi)的胎兒，提高他們向準(zhǔn)父母提供的診斷和預(yù)測結(jié)果的精確性。

英國劍橋大學(xué)惠康信托桑格研究院遺傳學(xué)家Matthew Hurles和同事正在分析用超聲波發(fā)現(xiàn)的1000名胎兒的結(jié)構(gòu)異常。該團(tuán)隊(duì)正在利用來自胎兒、母親和父親的細(xì)胞，對攜帶生成蛋白指令的1%~2%的基因組以及更小子集的全部基因組進(jìn)行測序，來識(shí)別紊亂背后的遺傳學(xué)。

研究人員還希望更進(jìn)一步利用來自母體的血液檢測胎兒的全部基因組。這將會(huì)讓他們獲得幾乎胎兒發(fā)育所有階段的DNA，包括健康嬰兒以及可能存在缺陷的嬰兒。

他們表示，這種方法具有現(xiàn)實(shí)性。在原則上，它們能夠檢測出DNA序列中可能導(dǎo)致遺傳疾病的單個(gè)變異，從而具備發(fā)現(xiàn)此前研究中未曾發(fā)現(xiàn)的一些暗示發(fā)育紊亂的變異。目前，若干開展該技術(shù)的公司已經(jīng)成立。

但在將這種最新技術(shù)用于實(shí)驗(yàn)室或臨床時(shí)仍有障礙需要克服。其中之一是成本。全基因組測序價(jià)格日益降低，但研究人員通常需要進(jìn)行反復(fù)檢測，以提高其結(jié)果的確定性。研究人員認(rèn)為這一路障不會(huì)永遠(yuǎn)存在。“這里有工作需要完成，但從技術(shù)角度來講，它并不是不能解決的問題。” 西雅圖華盛頓大學(xué)遺傳學(xué)家Jay Shendure說。

解釋測序結(jié)果將是另一個(gè)棘手問題。并非所有DNA變異會(huì)導(dǎo)致紊亂。也就是說，即便有人攜帶突變，科學(xué)家也不能確定它一定會(huì)導(dǎo)致疾病。

完整轉(zhuǎn)錄物

DNA是人類發(fā)育的開端。研究人員渴望了解隨著胎兒成長，基因組中的指令如何在時(shí)間和空間上得到部署，如何在存在疾病時(shí)出現(xiàn)錯(cuò)誤。很多人因此聚焦研究分子核糖核酸（RNA）——細(xì)胞用來復(fù)制及行使DNA指令的一套既定組織。這帶來了新挑戰(zhàn)。RNA分解非�？�，與DNA相比，它更難研究，尤其是在設(shè)法從母體中了解胎兒的RNA產(chǎn)物或 轉(zhuǎn)錄組時(shí)。

為了簡化這一過程，馬里蘭州貝斯達(dá)國家兒童健康和人類發(fā)展研究所主任、臨床遺傳學(xué)家Diana Bianchi，開始研究羊水的轉(zhuǎn)錄組，其中含有來自胎兒和胎盤的自由流動(dòng)的RNA。

Bianchi的大多數(shù)工作聚焦被染色體異常影響的胎兒羊水液體樣本，如唐氏綜合癥（擁有一個(gè)多余的染色體21）和愛德華氏癥候群（擁有多余的染色體18）。 她發(fā)現(xiàn)整個(gè)基因組序列中的基因活動(dòng)都會(huì)出現(xiàn)異常，而不僅僅是多出的染色體，即便是大腦發(fā)育需要的基因也是如此。她還發(fā)現(xiàn)，患有唐氏綜合癥胎兒的細(xì)胞出現(xiàn)了 由新陳代謝副產(chǎn)物導(dǎo)致的損傷，這一現(xiàn)象被稱為氧化應(yīng)激。這提高了在子宮中治療胎兒，減輕與唐氏綜合癥相關(guān)的認(rèn)知能力損傷的可能性。

Bianchi和該領(lǐng)域的其他人正在尋找獲得胎兒RNA更詳細(xì)信息的非侵入性方法。一種叫作RNA-seq的下一代DNA測序技術(shù)揭示了復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄組，并對每個(gè)RNA種類作出了更精確的量化。

研究人員表示這種方法是可行的�，F(xiàn)在，他們正在探尋能夠了解與胎盤等妊娠狀況相關(guān)的的轉(zhuǎn)錄組，如胎盤的問題導(dǎo)致母親出現(xiàn)危險(xiǎn)的高血壓。

環(huán)境影響

這一謎題的第三塊拼圖是子宮中的狀況如何影響胎兒發(fā)育。一直以來，研究人員知道這一微妙時(shí)期的環(huán)境暴露會(huì)影響個(gè)人一生的健康。例如，那些母親在懷孕期間吸煙的人在子宮內(nèi)生長地更慢，而且發(fā)展出呼吸疾病和肥胖癥的幾率也更高，研究表明吸煙會(huì)改變胎盤的轉(zhuǎn)錄組。

環(huán)境發(fā)揮類似效應(yīng)的一個(gè)渠道是通過改變包裹基因組的DNA和蛋白的化學(xué)標(biāo)記，從而在不改變DNA序列的情況下改變基因的活動(dòng)。這些“表觀遺傳”標(biāo)記的最佳研究是甲基化群體，被加入或從DNA中去除后，能夠提高或靜默基因活性。研究人員正在用微數(shù)列以及亞硫酸鹽測序法揭示母親血液和胎兒樣全基因組中的甲基化模式。

其中包括必不可少的胎盤。加拿大溫哥華英屬哥倫比亞大學(xué)發(fā)育生物學(xué)家Wendy Robinson說，每三個(gè)月最顯著的變化是與免疫系統(tǒng)功能相關(guān)的基因，它可能反映了胎盤作為母親免疫細(xì)胞和胎兒之間調(diào)節(jié)者的角色。

研究人員渴望了解懷孕狀態(tài)下以及經(jīng)過吸煙等環(huán)境侵?jǐn)_之后DNA甲基化的變化。中國中文大學(xué)臨床和遺傳學(xué)家、第一個(gè)在母親血液中發(fā)現(xiàn)胎兒DNA的人盧煜明的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以在血液樣本中對胎兒DNA進(jìn)行亞硫酸鹽測序。不過，Robinson表示，由于解開環(huán)境和表觀遺傳學(xué)之間的連系非常復(fù)雜，因?yàn)楹茈y對樣本做出確定性的結(jié)論。為此，研究人員正在聚焦胎盤問題的研究。

棘手的倫理

科學(xué)家和生物倫理學(xué)家表示，所有這些技術(shù)前景帶來的問題都會(huì)或早或晚地引發(fā)爭論，這不僅是因?yàn)閷κ袌錾弦呀?jīng)存在的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測（NIPT）的顧慮。這些檢測發(fā)展地非常快，從2011年開始商業(yè)化之后，針對缺失或多出染色體的NIPT現(xiàn)在已被用于至少90個(gè)國家。已經(jīng)有數(shù)百萬女性接受了相關(guān)檢測。

Bianchi表示，非整倍體NITP已經(jīng)產(chǎn)生明顯提升。從全球看，它已經(jīng)使羊膜穿刺術(shù)等侵入性檢測減少了70%，該方法會(huì)產(chǎn)生流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。但她表示，NIPT并不能可靠地檢測到性染色體非整倍體。盡管如此，一些女性已經(jīng)選擇參考NIPT結(jié)果，終止妊娠。類似的擔(dān)憂已經(jīng)讓若干學(xué)會(huì)就如何向患者提出建議發(fā)表了立場聲明。

研 究人員說，女性不僅需要為胎兒的檢測結(jié)果做準(zhǔn)備，還需要為其他未曾預(yù)料到的結(jié)果做準(zhǔn)備。在若干案例中，非侵入性胎兒檢測發(fā)現(xiàn)懷孕女性患有未曾診斷出的癌癥 和狼瘡等疾病。醫(yī)學(xué)專家建議，臨床醫(yī)師需要就把什么告訴病人做準(zhǔn)備，即便是以光速向前發(fā)展的發(fā)明和發(fā)現(xiàn)超過了他們的解釋發(fā)現(xiàn)的能力。