王濤實(shí)驗(yàn)室在模式生物果蠅中建立 PINK1/Parkin 誘導(dǎo)的神經(jīng)元退化的疾病模型，旨在進(jìn)一步解析 PINK1/Parkin 介導(dǎo)的線粒體質(zhì)量監(jiān)控通路的分子機(jī)理。運(yùn)用 Phos-tag 電泳手段，作者發(fā)現(xiàn)果蠅 PINK1 蛋白存在自身磷酸化修飾，且通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)果蠅 PINK1 蛋白只在 346 位絲氨酸存在磷酸化修飾。在果蠅復(fù)眼中表達(dá)線粒體定位的 PINK1 和 Parkin 能引起光受體神經(jīng)元退化，而 346 位絲氨酸突變成丙氨酸完全抑制 PINK1/Parkin 導(dǎo)致的細(xì)胞壞死表型。作者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) PINK1 的自身磷酸化修飾對(duì)于激活它對(duì) Parkin 的激酶活性是必需的，作為 PINK1 的直接底物，破壞 PINK1 介導(dǎo)的 Parkin 磷酸化修飾也能大大緩解 PINK1/Parkin 引起的光受體神經(jīng)元死亡表型。 作者還進(jìn)一步剖析了 PINK1 和 Parkin 磷酸化修飾在線粒體質(zhì)量監(jiān)控通路中的機(jī)制，發(fā)現(xiàn) PINK1 的自磷酸化修飾對(duì)于招募 Parkin 易位到線粒體上以及激活下游 Parkin 泛素連接酶活性都是必需的，有趣的是 Parkin 磷酸化修飾的缺失并不影響它的線粒體定位，但大大抑制了自身活性和 PINK1/Parkin 下游通路的激活。最后，作者通過體內(nèi) Knock-in 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)自磷酸化缺陷型 PINK1 表現(xiàn)出 pink1 突變體相似的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化和線粒體的崩潰表型，從而體內(nèi)證明 PINK1 346 位絲氨酸的自磷酸化修飾在線粒體質(zhì)量控制中的關(guān)鍵的作用。通過這些工作建立了 PINK1 蛋白激酶招募泛素連接酶 Parkin 的分子機(jī)制，該研究有助于更加深入了解因線粒體損傷造成帕金森氏綜合癥的致病機(jī)理，為 PD 的治療提供有效的理論依據(jù)。