近年來，無論在發(fā)展中國家還是發(fā)達(dá)國家，成年人還是兒童，肥胖都廣泛流行，并與一系列代謝綜合征如糖尿病、脂肪肝、血脂異常和心血管疾病等息息相關(guān)，對人類健康造成很大威脅。因此，研究肥胖的發(fā)展機(jī)制尤為重要。體重的變化是由能量攝入和能量消耗的不平衡導(dǎo)致的，中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是下丘腦對能量平衡的調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用。

大腦中包含有多種特異類型的神經(jīng)元，行使著不同的功能，調(diào)節(jié)人體的行為和代謝平衡。下丘腦的弓狀核（ARC）包含兩大類調(diào)節(jié)代謝的神經(jīng)元：一類是抑制食欲的神經(jīng)元，如阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元；一類是促進(jìn)食欲的神經(jīng)元，包括神經(jīng)肽Y（NPY）和刺鼠肽基因相關(guān)蛋白（AgRP）神經(jīng)元。AgRP神經(jīng)元可以通過釋放AgRP蛋白，抑制POMC神經(jīng)元的活性，進(jìn)而促進(jìn)攝食增加；也可通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)或瘦素敏感性來影響能量消耗。對特異神經(jīng)元如AgRP如何調(diào)控能量代謝的研究將為發(fā)現(xiàn)肥胖的病因與治療提供重要理論基礎(chǔ)。

博士后鄧嘉莉和博士生原飛翔在郭非凡指導(dǎo)下，利用誘導(dǎo)性基因敲除技術(shù)，在成年小鼠的AgRP神經(jīng)元中特異敲除ATF4，發(fā)現(xiàn)這些小鼠變瘦，胰島素敏感性和瘦素敏感性提高。同時，實(shí)驗(yàn)小鼠攝食減少，能量消耗增加，提高機(jī)體產(chǎn)熱。高脂飲食后，AgRP特異敲除ATF4小鼠可以抵抗高脂誘導(dǎo)的肥胖、胰島素抵抗和脂肪肝。進(jìn)一步研究其作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，ATF4可以結(jié)合到FOXO1的啟動子上直接調(diào)控其表達(dá)。在敲除小鼠的下丘腦弓狀核中注射FOXO1腺病毒后，小鼠脂肪顯著增加。

綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)了ATF4在下丘腦AgRP神經(jīng)元中調(diào)節(jié)能量平衡和脂質(zhì)代謝的重要功能，暗示在治療肥胖和代謝性疾病中ATF4有可能成為新的藥物靶點(diǎn)。