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標(biāo)題研究顯示瘧疾鐮狀瘧原蟲(chóng)（Plasmodium falciparum）也開(kāi)始對(duì)哌喹耐藥

發(fā)布時(shí)間：2016/11/18  來(lái)源: 齊一生物科技（上海）有限公司   閱讀次數(shù)：349        

 每年約有2億人感染瘧疾，導(dǎo)致50萬(wàn)人死亡。在東南亞，瘧疾的一線治療方案通常是和哌喹聯(lián)合治療。然而，七年前開(kāi)始出現(xiàn)了耐藥性，最近導(dǎo)致瘧疾的鐮狀瘧原蟲(chóng)（Plasmodium falciparum）也開(kāi)始對(duì)哌喹耐藥。


文獻(xiàn)來(lái)源：A surrogate marker of piperaquine-resistant Plasmodium falciparum malaria: a phenotype-genotype association study.

Genetic markers associated with dihydroartemisinin-piperaquine failure in Plasmodium falciparum malaria in Cambodia: a genotype-phenotype association study.

兩個(gè)獨(dú)立的研究小組，一個(gè)來(lái)自柬埔寨的巴斯德研究院，另一個(gè)來(lái)自美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和威康信托基金會(huì)桑格研究中心，分別對(duì)分布于柬埔寨的鐮狀瘧原蟲(chóng)（P. falciparum）的哌喹耐藥性的遺傳關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了分析。兩個(gè)研究小組的結(jié)果都表明，plasmepsin 2和plasmepsin 3基因的拷貝數(shù)增加可作為耐藥性標(biāo)志物。這兩項(xiàng)研究近日發(fā)表在《The Lancet Infectious Diseases 》上。

plasmepsin 2和plasmepsin 3拷貝數(shù)增加可作為哌喹耐藥性的標(biāo)志物

在一篇文章中，巴斯德研究院的Didier Ménard帶領(lǐng)研究人員對(duì)31個(gè)具有耐藥性的柬埔寨鐮狀瘧原蟲(chóng)（P. falciparum）進(jìn)行外顯子組測(cè)序，尋找與哌喹敏感性或耐藥性相關(guān)的SNPs和CNVs，哌喹的敏感性和耐藥性是根據(jù)哌喹生存分析曲線（PSA）判斷的。研究人員最終發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)SNP與藥物敏感性或耐藥性相關(guān)，但是他們認(rèn)為這些位點(diǎn)不夠明確。

此外，他們將14號(hào)染色體上的一個(gè)拷貝數(shù)變異與哌喹耐藥性關(guān)聯(lián)了起來(lái)，這個(gè)區(qū)域稱作plasmepsin，包含兩種血紅蛋白消化蛋白。研究人員觀察到，不論耐藥性和敏感性的狀態(tài)，plasmepsin 2基因的序列是野生型的，plasmepsin 3基因的序列包含已知的多態(tài)性。這些基因的拷貝數(shù)與體外PSA存活率之間存在顯著關(guān)聯(lián)。

研究人員在一組725名瘧疾患者接受和哌喹治療前，收集了樣本并隨訪6周。對(duì)這組研究對(duì)象來(lái)說(shuō)，plasmepsin 2拷貝數(shù)可以預(yù)測(cè)治療失敗，靈敏度達(dá)到94%，特異性達(dá)到77%。同時(shí)，plasmepsin 2多拷貝與治療失敗相關(guān)，校正風(fēng)險(xiǎn)比為20.4，這表示，與沒(méi)有該基因多拷貝的患者相比，具有該基因多拷貝的患者治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)更高。

Ménard等作者的結(jié)論是，plasmepsin2可以作為哌喹耐藥性的分子標(biāo)志物。

另一篇文章中，NIH的Rick Fairhurst領(lǐng)導(dǎo)的研究人員對(duì)從柬埔寨三個(gè)省的患者中分離得到的297個(gè)鐮狀瘧原蟲(chóng)（P. falciparum ）進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析。他們研究了11,630個(gè)SNPs和43個(gè)CNVs是否與體外哌喹半數(shù)抑制濃度（IC50，用藥效果為一半時(shí)所需的藥物濃度）和治療失敗相關(guān)。

他們的分析同樣說(shuō)明，plasmepsin 2和plasmepsin 3的擴(kuò)增與哌喹耐藥性相關(guān)。

Fairhurst等人利用一組133個(gè)樣本的63天的臨床結(jié)果數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，plasmepsin2和plasmepsin3基因擴(kuò)增在那些瘧疾復(fù)發(fā)和治療效果降低的患者中豐度非常高。出現(xiàn)plasmepsin 2和plasmepsin 3基因擴(kuò)增的患者治療成功率為41%，而缺少這些基因擴(kuò)增的患者的治療成功率為95%。另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)一個(gè)SNP（exo-E415G）與哌喹耐藥性以及治療失敗相關(guān)。

兩組研究人員都認(rèn)為，plasmepsin 2和plasmepsin 3拷貝數(shù)可以作為哌喹耐藥性的標(biāo)志物。巴斯德研究院的Ménard說(shuō)，“若開(kāi)發(fā)一個(gè)遺傳試劑盒，將這些新的標(biāo)志物和及甲氟喹耐藥性的標(biāo)志物結(jié)合起來(lái)，可用來(lái)追蹤耐藥性的擴(kuò)散，并提供及時(shí)的遏制策略信息。”

另外，這些標(biāo)志物還可以幫助調(diào)查人員研究該地區(qū)耐藥性的傳播范圍，理解寄生蟲(chóng)的生物學(xué)機(jī)制以及推薦替代療法。

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