圖一:制備SLAM家族受體聯(lián)合敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)自身活化性受體SLAM家族教育NK細(xì)胞

NK細(xì)胞是免疫系統(tǒng)第三大類淋巴細(xì)胞，主要負(fù)責(zé)免疫監(jiān)視腫瘤和病毒感染細(xì)胞，其功能異常與腫瘤和慢性感染性疾病密切相關(guān)。隨著NK細(xì)胞應(yīng)用于腫瘤等疾病臨床免疫治療，NK細(xì)胞研究逐漸成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。免疫系統(tǒng)最顯著的特點(diǎn)是具有區(qū)分自己（Self）和非己（Non-self）的能力。和獲得性免疫（如T細(xì)胞和B細(xì)胞）不同，NK細(xì)胞屬于非特異性固有免疫，不具有抗原特異性識(shí)別受體，因而不能通過(guò)抗原特異性的方式獲得功能成熟（或稱作Education）過(guò)程，也不能維持抗原特異性自身耐受。NK細(xì)胞如何完成“教育”過(guò)程，一方面獲得殺傷功能，另一方面維持自身耐受，一直困擾著免疫學(xué)家。此前研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面廣泛表達(dá)的自身主要組織相容性復(fù)合體（MHC）蛋白，可以結(jié)合一群MHC分子特異性的自身抑制性NK細(xì)胞受體，從而避免NK細(xì)胞對(duì)自身攻擊。后來(lái)實(shí)驗(yàn)證明這群自身特異的抑制性受體可以“教育”NK細(xì)胞。

圖二: 自身活化性和抑制性受體共同參與NK細(xì)胞“教育”

SAP基因缺失導(dǎo)致人類嚴(yán)重免疫缺陷性疾病X-連鎖淋巴細(xì)胞增生綜合癥。董忠軍課題組主要從事SAP的信號(hào)通路以及SAP上游SLAM家族受體研究，曾揭示SAP家族蛋白調(diào)節(jié)NK細(xì)胞攻擊異基因骨髓細(xì)胞（Nature Immunology，2009），并闡明了其機(jī)制（Immunity，2012）。2013年初，該課題組采用CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)，通過(guò)分布多點(diǎn)基因打靶，他們得到SLAM家族受體（共7個(gè)）和/或SAP家族蛋白（共3個(gè)）10基因敲除小鼠，因而解決了“SLAM家族受體冗余性”這一領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的瓶頸問(wèn)題�；�于該模型，他們發(fā)現(xiàn)SLAM家族受體作為一群自身特異的活化性受體介導(dǎo)NK細(xì)胞對(duì)半同種異基因骨髓細(xì)胞的移植排斥；繼而發(fā)現(xiàn)這群受體在NK細(xì)胞“教育”階段持續(xù)性活化會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞耐受（圖一）。因此，不僅自身抑制性受體，他們首次實(shí)驗(yàn)證明NK細(xì)胞生理狀態(tài)下存在的一群活化性受體可以“教育”NK細(xì)胞，并提出自身活化性受體和抑制性受體協(xié)同維持NK細(xì)胞耐受的新假說(shuō)（圖二）。

該課題是在國(guó)家自然科學(xué)基金委、國(guó)家科技部和清華大學(xué)-北京大學(xué)生命聯(lián)合中心經(jīng)費(fèi)支持下完成。清華大學(xué)-北京大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心四年級(jí)博士生陳莎莎同學(xué)（清華學(xué)籍）為論文第一作者，清華大學(xué)免疫學(xué)研究所董忠軍研究員和中國(guó)科技大學(xué)生命學(xué)院田志剛教授為該文共同通訊作者，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物研究所張連峰研究員和馬元武副研究員參與了該項(xiàng)研究。

《免疫》（“Immunity”）是《細(xì)胞》（“Cell”）旗下免疫學(xué)子刊之一，雜志發(fā)表免疫學(xué)最重要的科研進(jìn)展，最新JCR影響因子為24.082，在發(fā)表原著文章的140種免疫學(xué)雜志中，“Immunity”居第一位。