麻省理工學(xué)院和加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的研究人員已經(jīng)在對抗癌癥細(xì)菌的斗爭中招募了一些“新的士兵”。

在7月20日發(fā)表在《Nature》的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家們設(shè)計(jì)無害的細(xì)菌菌株來運(yùn)載有毒的有效負(fù)荷。當(dāng)與傳統(tǒng)抗癌藥物一起給藥時，大腸桿菌能縮小小鼠體內(nèi)的侵襲性肝腫瘤，比任何一種單藥治療都有效。

新方法利用細(xì)菌在發(fā)病部位聚集的自然傾向。細(xì)菌的某些菌株在低氧環(huán)境中繁衍生息，如腫瘤。宿主的免疫系統(tǒng)抑制也為細(xì)菌的繁衍創(chuàng)造有利條件。

“腫瘤是細(xì)菌生長的良好環(huán)境，我們正利用這一點(diǎn)，”Sangeeta Bhatia說。Sangeeta Bhatia是麻省理工學(xué)院健康科學(xué)和電氣工程與計(jì)算機(jī)科學(xué)在的約翰和多蘿西·威爾遜教授，也是麻省理工學(xué)院綜合癌癥研究和醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所的一員。

Bhatia ａnd Jeff Hasty，加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程教授，是論文的高級作者。

第一作者是加州大學(xué)圣地亞哥分校的研究生Omar Din 和前麻省理工學(xué)院博士后 Tal Danino，他現(xiàn)在是哥倫比亞大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程的助理教授。

殺傷腫瘤的環(huán)路

該研究小組在幾年前就開始尋找利用細(xì)菌抗擊癌癥的可能性。去年發(fā)表的論文注重癌癥診斷的研。在論文中，研究人員設(shè)計(jì)了一株益生菌（類似于酸奶中的益生菌），該菌會表達(dá)能產(chǎn)生發(fā)光信號的基因。如果有肝癌的話，用簡單的尿檢就能檢測。

大腸桿菌的這些無害菌株，可以注射或口服，傾向于在肝臟內(nèi)聚集。因?yàn)楦闻K的工作之一是將細(xì)菌濾出血液。

在他們的新研究中，研究人員將人工基因電路集成到細(xì)菌中。這使得微生物有三種殺死癌細(xì)胞的不同方式。一個基因電路能產(chǎn)生溶血素分子，其通過破壞細(xì)胞膜破壞腫瘤細(xì)胞。另一個能產(chǎn)生誘導(dǎo)細(xì)胞啟動程序性自殺。第三個釋放能激活身體免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤的蛋白質(zhì)。

為了防止這些藥物潛在的副作用，研究者加入了另外的遺傳電路，它允許細(xì)胞檢測通環(huán)境中有多少其他細(xì)菌，通過一種被稱為群體感應(yīng)的方法。當(dāng)細(xì)菌數(shù)量達(dá)到預(yù)定的目標(biāo)水平，細(xì)菌會自我毀滅，一次性釋放出他們所有的有毒內(nèi)容物。少數(shù)細(xì)胞能存活并重新開始循環(huán)，這大約需要18個小時，允許藥物的重復(fù)釋放。

“這使我們能夠以較低的負(fù)擔(dān)就能保持整個生物體內(nèi)的細(xì)菌低水平，并保證藥物只送到腫瘤。”Bhatia 說。

聯(lián)合治療

研究者們在結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的小鼠中進(jìn)行了該項(xiàng)試驗(yàn)。細(xì)菌積聚在肝臟，并開始了生長和藥物釋放的周期。僅僅這些大腸桿菌，腫瘤的生長略有下降，但與化療藥物5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用后，腫瘤體積顯著減小，比單用5-氟尿嘧啶的效果要好很多。5-氟尿嘧啶通常用于治療肝癌。

這種方法非常適合于肝臟腫瘤，因?yàn)榭诜�大腸細(xì)菌后會在肝臟聚集，Bhatia 說。 “如果你想用這種方法治療腸道或肝臟之外的腫瘤，那么你就需要給予高劑量，直接將它們注入腫瘤，或是想出能讓大腸桿菌在該腫瘤聚集的方法。”她說。

在以前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，從肝臟逃脫的工程菌會被免疫系統(tǒng)清除，且它們往往只在腫瘤環(huán)境中茁壯成長，這將有助于最大限度地減少任何潛在的副作用。

Martin Fussenegger是蘇黎世理工學(xué)院的生物技術(shù)和生物工程教授。他認(rèn)為這種新辦法“非常規(guī)”和“非常有潛力”。

“這是一個迷人的、令人耳目一新且美麗的理念”Fussenegger說。他本人沒有參與這項(xiàng)研究。“世界上的主流癌癥治療所取得的成功很有限，急需新的治療策略。”

研究人員們現(xiàn)在正在研究設(shè)計(jì)利用大腸桿菌運(yùn)載其他類型的藥物。他們還計(jì)劃研究哪些細(xì)菌菌株和腫瘤靶向藥物的組合對不同類型的腫瘤最有效。

這項(xiàng)研究由圣地亞哥系統(tǒng)生物學(xué)中心、國家醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所、麻省理工學(xué)院路德維希分子腫瘤學(xué)中心在—一個Amar G. Bose 研究基金、霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所—來自美國國家癌癥研究所的科赫研究所資助基金和環(huán)境健康科學(xué)研究所核心中心基金資助。

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