印度格列衛(wèi)

商品名:格列衛(wèi) 

通用名:甲磺酸伊馬替尼 

英文名:Glivec

性狀 

甲磺酸伊馬替尼的化學(xué)名稱為4-[（4-甲基-1-哌嗪）甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-（3-吡啶）-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸鹽，分子式為C29H31N7O·CH4SO3，分子量為589.7。 

本品膠囊內(nèi)容物為白色至類白色粉末。 

藥理作用 

甲磺酸伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、Ph染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子（SCF），c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。 

臨床前和臨床數(shù)據(jù)提示，有些病人可通過不同的機(jī)制產(chǎn)生耐藥性。 

臨床研究 

注1：細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)指標(biāo)：相應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)療效包括完全反應(yīng)和部分反應(yīng)。完全反應(yīng) ：分裂細(xì)胞中Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞消失。部分反應(yīng) ：分裂細(xì)胞中，Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞為1-35%。 

對(duì)Ph染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病急變期（髓性原始細(xì)胞危象）、加速期和經(jīng)α-干擾素治療失敗的慢性期患者進(jìn)行了三組開放、非對(duì)照性的II期臨床研究。 

臨床研究病例中，40%患者的年齡≥ （greater than or equal to） 60歲，10-12%≥ （greater than or equal to） 70歲。 

加速期 ：（235例，其中63%患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400 mg，每日1次 ；158例接受600 mg，每日1次）。結(jié)果63%患者獲得確切的血液學(xué)反應(yīng)，28%患者獲得完全血液學(xué)反應(yīng)，21%患者獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（即分裂中Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞減少到<35%，14%獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。以血液學(xué)緩解為主要終點(diǎn)的分析，發(fā)現(xiàn)400 mg和600 mg劑量組之間無(wú)明顯差異，但600 mg劑量組的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)改善更明顯，其持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。本研究中，600 mg劑量組的疾病出現(xiàn)進(jìn)展所需的時(shí)間明顯不同。 

急變期（髓性原始細(xì)胞危象）：（260例，95例[37%]在進(jìn)入加速期或急變期后均已接受過化療，另165例[63%]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600 mg, 每日1次）。以不同的完全血液學(xué)反應(yīng)作為主要療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，26%獲得了肯定的血液學(xué)反應(yīng)（未接受過治療患者為30%，經(jīng)過治療的患者為19%），13.5%患者觀察到主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。未接受和接受過治療的患者的中位存活時(shí)間分別為7.1和5.2個(gè)月。 

干擾素治療失敗的患者（慢性期）：（532例，開始劑量400 mg，每日1次）患者的49%獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，30%獲得了完全反應(yīng)，88%獲得了完全血液學(xué)反應(yīng)。 

藥代動(dòng)力學(xué) 

本研究的藥代動(dòng)力學(xué)系單劑量口服25-1000 mg甲磺酸伊馬替尼并達(dá)穩(wěn)態(tài)后測(cè)定。 

甲磺酸伊馬替尼劑量在25-1000 mg范圍內(nèi)，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量可達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的1.5-2.5倍。成人人群藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，性別對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，體重的影響也可忽略而不計(jì)。 

吸收 

膠囊劑的平均絕對(duì)生物利用度為98%，口服1次甲磺酸伊馬替尼后血漿AUC的變異系數(shù)波動(dòng)在40-60%之間。與空腹時(shí)比較，高脂飲食后本藥吸收率減少甚微（Cmax減少11%，Tmax延長(zhǎng)），AUC略減少（7.4%）。 

分布 

約95%與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合，少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個(gè)機(jī)體內(nèi)的總體分布濃度較高，分布容量為4.9 L/kg體重，但紅細(xì)胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來(lái)源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。 

代謝 

人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16%。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時(shí)給予藥物的代謝。 

排泄 

甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為18小時(shí)，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時(shí)，7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81%，其中從大便中排泄68%，尿中排泄13%。約25%為原藥（尿中5%，大便中20%），其余為代謝產(chǎn)物，大便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。 

肝腎功能衰竭 

對(duì)肝、腎功能衰竭病人未進(jìn)行過臨床研究，這些患者應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼時(shí)要謹(jǐn)慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經(jīng)腎臟，估計(jì)腎功能衰竭患者服用不會(huì)出現(xiàn)問題。 

適應(yīng)癥 

用于治療慢性粒細(xì)胞白血病（CML）急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者。 

用法用量 

開始劑量：對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600 mg/日 ；對(duì)干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者，推薦劑量為400 mg/日，均為每日1次口服，宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。 

如果血象許可，沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400 mg/日增加到600 mg/日，或從600 mg/日增加到800 mg/日（400 mg，分2次服用）：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。 

下列情況中必須調(diào)整劑量：如治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重水潴留），宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。