事實上，心臟生長發(fā)育這事只存在胚胎期，那時的心肌細胞可以分裂增殖，而當胎兒出生后，心肌細胞便會退出細胞周期無法增殖，因此心臟不會出現(xiàn)腫瘤 [1]。

但是，這一機制在給人體帶來潛在益處的同時也存在著顯而易見的危害，當心臟受損，提供不了新細胞時，拿什么來修復我們受損的組織？

不過現(xiàn)在，來自美國格萊斯頓研究所的研究人員帶來了新的希望，他們識別了四個控制細胞分裂周期的基因，當這四個基因結(jié)合在一起能使 15-20% 成熟的心肌細胞分裂增殖，同時能顯著改善心梗后心臟功能。研究成果發(fā)表在近期《細胞》雜志中 [2]。

四種基因（CDK1:CCNB 和 CDK4:CCND）使心肌細胞分裂增殖并改善心梗后心肌功能

大自然是人類最好的老師，這句話可不是瞎說的。

為了找到讓心臟再生的方法，科學家們環(huán)顧了一下四周，發(fā)現(xiàn)斑馬魚和許多爬行動物的心臟在損傷后可以重新再生，就因為它們的成熟細胞可以重新進入細胞周期，進而分裂增殖 [3]，這讓他們看到了一絲曙光。

然而，科學家們長達幾十年的研究僅激活了 0.5% 的心肌細胞分裂增殖 [4]，在去年，第三軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院心血管內(nèi)科主任曾春雨團隊歷時 6 年將成年心肌細胞增殖比率提高到 7.0%[5]。雖然已是重大突破，但心肌細胞再生領(lǐng)域科學家們并沒有停下腳步。

格萊斯頓研究所的研究人員通過對胚胎期、出生第一天、以及出生后 8 周小鼠的心臟進行轉(zhuǎn)錄組分析并比較了主要細胞周期調(diào)節(jié)因子的表達水平后（小鼠在出生 7 天后心肌細胞停止分裂），他們確定并克隆了 15 個在心肌細胞增殖階段 (胎兒 / 新生兒期) 和非增殖 (成年) 間差異最大的調(diào)控基因，并使用腺病毒做載體，感染了心肌細胞已經(jīng)停止分裂的小鼠。

隨后發(fā)現(xiàn)，細胞周期蛋白依賴性激酶 1(CDK1)，細胞周期蛋白 B1(CCNB)和極光激酶 B(AURKB)最具有使心肌細胞增殖的潛力。而將這三種基因結(jié)合在 48 小時顯著增強了心肌細胞的增殖能力，將心肌細胞的自我修復能力提高了近 200 倍。

CDK1、CCNB、AURKB 最具有使心肌細胞增殖潛力

但這樣一個組合能否持續(xù)誘導小鼠和人類誘導多能干細胞源性心肌細胞再生呢？

遺憾的是，經(jīng)驗證發(fā)現(xiàn)，雖然大部分細胞在第一個 48-72 小時內(nèi)完成了細胞分裂，但隨后很快就死亡了。

隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)，這是因為這三種調(diào)控因子主要促進細胞周期里 G2/ M 期進展，讓細胞在錯誤的時機進行了錯誤的分裂。而正常情況下，細胞分裂需要從 G1 期開始。

通過尋找促使 G1 期開始的基因并系統(tǒng)地測試調(diào)控細胞周期的組合后，他們最終識別了 CDK1/CCNB 和 CDK4/CCND 的組合可以最大效率地促使人類誘導多能干細胞源性心肌細胞的分裂增殖，增值比率達 20%，細胞分裂后仍能存活，在出生 7 天的小鼠心肌細胞中也得到了證實。這一組合被稱為 4F。

Deepak Srivastava 博士

那么 4F 誘導心梗小鼠的心肌細胞增殖效果究竟如何？可喜的是，向 4 個月小鼠心肌梗死后的心肌內(nèi)注射腺病毒編碼的 4F 可誘導超過 15% 的心肌細胞增殖。同時還能增強小鼠的心肌功能。雖然在疤痕形成前立即治療有助于改善心臟功能，但研究發(fā)現(xiàn)即使在心梗后 1 周開始治療，也有驚人的功效，小鼠疤痕面積減少 50%，心肌厚度增加 50%。

為了簡化該技術(shù)中所需的基因，研究團隊分析了可能增強心肌細胞增殖的生長因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn) Wee1 抑制劑可促進 G2/ M 期進展，TGFβ抑制劑可促進 G1 期進展，使用這兩種抑制劑代替 4F 中的兩種基因（CDK1 和 CCNB）誘導心肌細胞增殖的效率與 4F 相似。同時，這一簡化組合（2F2i）對小鼠心梗后心臟功能的改善效果與 4F 組合相同。

2F2i 與 4F 組合在小鼠心梗后心臟功能的增強效果相同

格萊斯頓研究所所長 Deepak Srivastava 博士表示，由于這四種基因并不是心臟所特有的，這樣一個強大的再生方法也可誘導其他類型的成年細胞再次分裂，如神經(jīng)細胞、耳部毛細胞、視網(wǎng)膜細胞等�；蛟S有朝一日，我們不僅能再生心肌組織治療心臟損傷，還能治療腦損傷，聽力損失和失明。

參考資料：

[1] .Lestuzzi, C. (2016). Primary tumors of the heart. Curr. Opin. Cardiol. 31, 593–598.

[2] Mohamed, T., et al., Regulation of Cell Cycle to Stimulate Adult Cardiomyocyte Proliferation ａnd Cardiac Regeneration. Cell, 2018.

[3] Jopling, C., Sleep, E., Raya, M., Martı´, M., Raya, A., ａnd Izpisu ´ a Belmonte, J.C.

(2010) . Zebrafish heart regeneration occurs by cardiomyocyte dedifferentiation ａnd proliferation. Nature 464, 606–609

[4] Zebrowski, D.C., Becker, R., ａnd Engel, F.B. (2016). Towards regenerating the mammalian heart: challenges in evaluating experimentally induced adult mammalian cardiomyocyte proliferation. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.310, H1045–H1054.

[5] Wang, W.E., et al., Dedifferentiation, Proliferation, ａnd Redifferentiation of Adult Mammalian Cardiomyocytes After Ischemic Injury. Circulation, 2017. 136(9): p. 834-848.