氨基酸是生命過(guò)程重要的參與成分。食物攝入、合成 / 降解蛋白、合成其它生物分子等過(guò)程都涉及較大量的氨基酸，所以人體每日氨基酸的流水是相當(dāng)可觀的。因此很多生物過(guò)程利用氨基酸和其代謝物也就順理成章了，如同林區(qū)很多工具、建筑多為木制。氨基酸代謝酶的一個(gè)重要功能是調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)活性，其中最著名的是降解色氨酸的 IDO。Incyte 自己的 Epacadostat 最為領(lǐng)先，與默沙東的 PD- 1 抗體 Keytruda 的三期臨床試驗(yàn) ECHO-301 結(jié)果有望明年揭曉。

CB1158 則催化精氨酸的降解，而精氨酸如果過(guò)度降解會(huì)造成 T細(xì)胞對(duì)抗原敏感度下降。T 細(xì)胞受體與抗原結(jié)合導(dǎo)致 CD3 的內(nèi)化和降解，T 細(xì)胞需要合成新的 CD3 以維持敏感性。如果精氨酸濃度不夠會(huì)導(dǎo)致 CD3 zeta 鏈表達(dá)下降。正常精氨酸血液濃度在 50-150 微摩爾，如果低于 40 微摩爾則會(huì)導(dǎo)致免疫抑制。這本來(lái)是機(jī)體在營(yíng)養(yǎng)不足時(shí)做出的應(yīng)激反應(yīng)，但被腫瘤細(xì)胞利用。很多腫瘤會(huì)過(guò)度表達(dá)精氨酸水解酶而逃避免疫系統(tǒng)的懲罰。

CB1158 在臨床前模型抑制精氨酸水解酶、降低血液和腫瘤組織精氨酸濃度、并在多個(gè)腫瘤模型顯示一定單方療效。更為重要的是 CB1158 與其它免疫檢查點(diǎn)抑制劑如 PD-1、CTLA4、IDO 抑制劑顯示協(xié)同效應(yīng)，可能成為腫瘤組合療法的一個(gè)重要組成。由于 CD3 是另一類免疫療法 CAR- T 和雙特異抗體的體細(xì)胞靶標(biāo)，所以 CB1158 也可能和這些療法組成復(fù)方，理論上應(yīng)用前景可能很廣闊。

但是 CB1158 的估值和兩年前 Flexus 的 IDO 抑制劑比簡(jiǎn)直不可同日而語(yǔ)。CB1158 已經(jīng)開始了一期臨床，而 Flexus 的 IDO 當(dāng)時(shí)還只在臨床前研究，卻被施貴寶以 8 億首付加 4.25 億里程金收購(gòu)。而 Calithera 盡管還有其它產(chǎn)品如與施貴寶合作的谷氨酸水解酶抑制劑 CB893，但其市值在今年上揚(yáng)近 50% 前還不到 1 億美元。從色氨酸到精氨酸，免疫療法逐漸回歸理性。