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聯(lián)系人：張先生
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技術(shù)文章
AZD5363 Akt抑制劑技術(shù)文獻(xiàn)及說明書
一、化學(xué)數(shù)據(jù)
分子量:428.92
化學(xué)式:C21H25ClN6O2
CAS號:1143532-39-1
穩(wěn)定性:
3年 -20℃粉狀
6個月-80℃溶于溶劑
溶解性 (25°C) 體外：
DMSO 86 mg/mL (200.5 mM)
水 <1 mg/mL (<1 mM)
乙醇 <1 mg/mL (<1 mM)
注意：<1 mg/ml 指產(chǎn)品微溶或不溶
二、生物活性
產(chǎn)品描述：
AZD5363有效抑制Akt(Akt1/Akt2/3)的所有亞型，在無細(xì)胞試驗中IC50為3 nM/8 nM/8 nM，對P70S6K/PKA也具有相似的抑制效果，而對ROCK1/2抑制活性較低。Phase 2。
體外研究：
AZD5363是有效的Akt抑制劑，抑制Akt1, Akt2 和 Akt3時，IC50分別為3 nM, 8 nM 和 8 nM。PIK3CA突變的激活，腫瘤抑制基因PTEN的丟失或失活，或HER2的擴增，都與AZD5363有著顯著的關(guān)系。此外，還可以看出細(xì)胞系的RAS突變狀態(tài)與抗AZD5363之間的相關(guān)性。AZD5363在細(xì)胞中抑制AKT底物的磷酸化，效價約為0.3〜0.8μM。AZD5363抑制182種實體和血液腫瘤細(xì)胞系中的41種細(xì)胞增殖，效價為< 3 μM。
體內(nèi)研究：
AZD5363按100, 300 mg/kg劑量口服給藥裸鼠，降低BT474c移植瘤中PRAS40, GSK3β,和 S6的磷酸化，這種作用具有劑量和時間依賴性，也可逆性地增加血糖濃度，且降低U87-MG移植瘤中2[18F]氟-2-脫氧-d-葡萄糖(18F-FDG)的攝取，這種作用存在劑量依賴性。AZD5363按130, 200, 和300 mg/kg劑量慢性口服給藥從各種腫瘤類型衍生的移植瘤，包括抗Trastuzumab的HER2+乳腺癌模型，抑制移植瘤的生長，這種作用存在劑量依賴性。AZD5363在乳腺癌移植瘤中也顯著增強 Docetaxel, Lapatinib, 和 Trastuzumab的抗腫瘤活性。
特征：
AZD5363具有良好的臨床前期耐受性，和AKT抑制劑的藥效學(xué)特性，且不同于其他AKT抑制劑具有卓越的特性，已經(jīng)進(jìn)入臨床開發(fā)階段。
三、實驗操作
細(xì)胞試驗:
細(xì)胞系：182種實體和血液腫瘤細(xì)胞系
濃 度：0.003 μM-30 μM
處理時間：72 小時
方 法：通過MTS和Sytox Green2種方法測定細(xì)胞增殖實驗。細(xì)胞接種在96孔板中，在37°C下,含 5% CO2的環(huán)境中溫育過夜。使用濃度為30 到 0.003μM的 AZD5363處理細(xì)胞72小時。對于MTS端點，通過CellTiter AQueous非放射性細(xì)胞增殖檢測試劑測量細(xì)胞增殖。對于Sytox Green 端點，在TBS-EDTA buffer 中稀釋的Sytox Green核酸染料加到細(xì)胞中（終濃度為0.13μM），使用Acumen Explorer測定死亡細(xì)胞數(shù)。通過加入Saponin（終濃度0.03％，在TBS-EDTA buffer中稀釋）使細(xì)胞具有滲透性，溫育過夜，并測量總細(xì)胞數(shù)。MTS 和Sytox Green 端點都是給藥前測量，使用吸光度讀數(shù)（MTS）或活細(xì)胞計數(shù)測定將實驗組細(xì)胞的生長降低到未處理組細(xì)胞的一半所需要的濃度值。
動物實驗:
動物模型：攜帶 BT474c, U87MG, KPL-4, HCC-1187 移植瘤的雌性裸鼠和雄性SCID小鼠
配 制：溶于 10% DMSO 25% w/v Kleptose HPB
劑 量：130 mg/Kg-300 mg/Kg
給藥處理：口服處理
溫馨提示：以上技術(shù)文獻(xiàn)源于轉(zhuǎn)載，僅供參考，不作為實驗的*終依據(jù)。
原創(chuàng)作者：上海一基實業(yè)有限公司
