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首次證明轉(zhuǎn)錄因子 FOXA1 蛋白的新二聚結(jié)合形式
點擊次數(shù)：634 發(fā)布時間：2018/4/25
轉(zhuǎn)錄因子蛋白 FOXA1 屬于叉頭框家族（forkhead family）成員，在細胞增殖、分化、胚胎成長、器官發(fā)育、腫瘤的產(chǎn)生與發(fā)展等過程中起著重要的作用。FOXA1 蛋白在腫瘤細胞中的表達情況與腫瘤惡性程度和分子分型有著高度的聯(lián)系�；蚪M測序結(jié)果表明，F(xiàn)OXA1 能夠調(diào)控激素受體蛋白，例如雌激素受體蛋白（Estrogen Receptor，ER）、雄激素受體蛋白（Androgen Receptor，AR）、糖皮質(zhì)激素受體蛋白（Glucocorticoid Receptor，GR）等與基因組的結(jié)合及其下游基因的調(diào)控。更特別的是，F(xiàn)OXA1 蛋白被證明能夠與核小體結(jié)合，并協(xié)助打開封閉的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和允許其他轉(zhuǎn)錄因子與相對應(yīng)位點結(jié)合，因其具有此種特性，F(xiàn)OXA1 也被稱為“先鋒轉(zhuǎn)錄因子”，研究 FOXA1 是如何識別與結(jié)合基因組也成為研究先鋒轉(zhuǎn)錄因子家族蛋白的一個重要的方向。
Ralf Jauch 課題組長期致力于研究轉(zhuǎn)錄因子蛋白與基因組結(jié)合調(diào)控的分子機制。課題組在前期研究中，利用新的生物信息學(xué)算法分析得到了包括 FOXA1 同源二聚體結(jié)合位點的一批新的轉(zhuǎn)錄因子二聚結(jié)合基序位點，緊接著圍繞著 FOXA1 的同源二聚體基序開展進一步的研究。該研究首先利用生物化學(xué)技術(shù)體外驗證了 FOXA1 蛋白能夠以二聚體形式結(jié)合在新基序上，蛋白結(jié)構(gòu)模擬顯示 FOXA1 蛋白分子的二聚結(jié)合是由 DNA 基序介導(dǎo)的，基因組測序結(jié)果顯示 FOXA1 在乳腺癌和肝癌細胞中 FOXA1 蛋白在二聚體基序上富集并能夠在 PI3K 信號通路被抑制的時候調(diào)控染色質(zhì)動態(tài)變化，其次，進一步通過生物信息學(xué)以及細胞生物學(xué)技術(shù)篩選出了能夠影響 FOXA1 二聚結(jié)合的與疾病相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP），其中有著與骨質(zhì)疏松及帕金森疾病相關(guān)的致病 SNP，為未來相關(guān)疾病的研究治療提供了新的方向。
論文的作者為博士生王學(xué)聰，通訊作者為研究員 Ralf Jauch，該工作得到了新加坡基因研究所、波蘭華沙大學(xué)、麻省理工 - 哈佛大學(xué)博德研究所、德國馬普研究所等合作者的大力支持。
左圖顯示 FOXA1 同源二聚體結(jié)合基序（DIV），右圖遷移試驗證明 FOXA1 能夠與 DIV 基序二聚化結(jié)合（D 部分）
