來(lái)源于 tRNA 的 tsRNA 是近年新發(fā)現(xiàn)的一類小 RNA，研究發(fā)現(xiàn) tsRNA 并非 tRNA 的隨機(jī)降解產(chǎn)物，其與環(huán)境脅迫應(yīng)答、細(xì)胞增殖和癌變、表觀遺傳等過(guò)程有關(guān)。先前研究表明 tsRNA 可以調(diào)控細(xì)胞的整體翻譯水平，但是對(duì)其作用機(jī)制并沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。

陸劍研究組首先通過(guò)對(duì)公共數(shù)據(jù)庫(kù)中果蠅小 RNA 數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)果蠅中大多數(shù) tsRNA 是高度保守、普遍存在、并且有較高的豐度，揭示這些 tsRNA 可能有重要的生物學(xué)作用。結(jié)合 tsRNA 細(xì)胞轉(zhuǎn)染、mRNA-seq、核糖體圖譜（ribosome profiling）和雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn) tsRNA 轉(zhuǎn)染后能顯著降低細(xì)胞的整體翻譯水平，并且 tsRNA 通過(guò)進(jìn)化上保守的互補(bǔ)序列來(lái)識(shí)別并抑制靶基因 mRNA 的翻譯。他們靶基因預(yù)測(cè)結(jié)果顯示 tsRNA 傾向于結(jié)合并抑制細(xì)胞翻譯系統(tǒng)主要蛋白的 mRNA 分子，從而解釋了 tsRNA 如何通過(guò)序列互補(bǔ)的模式來(lái)抑制細(xì)胞整體翻譯水平。此外，對(duì)血清饑餓狀態(tài)下的果蠅 S2 細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 tsRNA 參與了細(xì)胞的饑餓應(yīng)答過(guò)程，并且這個(gè)過(guò)程是獨(dú)立于 mTOR 通路，但是依賴于果蠅的 AGO2 蛋白。

(A) 果蠅 S2 細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)處理和測(cè)序流程；(B) 果蠅細(xì)胞“tsRNA 連環(huán)計(jì)”的脅迫應(yīng)答模型。

基于上述結(jié)果，該研究提出了果蠅細(xì)胞中“tsRNA 連環(huán)計(jì)”的脅迫應(yīng)答模型。在脅迫條件下，生物體的細(xì)胞翻譯水平通常會(huì)下調(diào)。在“tsRNA 連環(huán)計(jì)”模型中，首先 tsRNA 的生成會(huì)減少細(xì)胞中 tRNA 的豐度從而降低細(xì)胞整體翻譯水平；其次 tsRNA 通過(guò)序列互補(bǔ)特異性抑制細(xì)胞翻譯系統(tǒng)關(guān)鍵組分蛋白的 mRNA 自身翻譯，從而降低細(xì)胞的整體翻譯水平�；�于 tsRNA 的連鎖反應(yīng)使得細(xì)胞能夠迅速高效的產(chǎn)生脅迫應(yīng)答。該研究首次揭示了果蠅中 tsRNA 介導(dǎo)的調(diào)控過(guò)程對(duì)細(xì)胞的能量平衡和代謝適應(yīng)性的關(guān)鍵作用，對(duì)深入理解 tsRNA 的機(jī)制和功能提供了新的思路。

陸劍研究員為該論文的通訊作者。生科院博士后羅詩(shī)琦（現(xiàn)中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)崗位科學(xué)家）、何峰（現(xiàn)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院講師）、羅俊杰（現(xiàn)中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)崗位科學(xué)家）、博士生竇圣乾、生命科學(xué)聯(lián)合中心博士生王奕蓉是論文的共同作者，生命科學(xué)聯(lián)合中心博士生郭安南為論文的共同作者。生科院研究生張宏同學(xué)亦對(duì)本研究提供了重要幫助。內(nèi)華達(dá)大學(xué)的陳琦博士提供了建設(shè)性的意見(jiàn)。本研究得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金、青年千人計(jì)劃科研啟動(dòng)經(jīng)費(fèi)、中國(guó)博士后基金和北大 - 清華生命科學(xué)聯(lián)合中心的支持