許多癌癥都會通過淋巴管進行轉(zhuǎn)移，這個過程也能幫助腫瘤抑制患者的免疫力，免于免疫系統(tǒng)的攻擊。因此許多癌癥研究人員期望能通過抑制新淋巴管的生成，來開發(fā)全新的抗癌療法。

▲本研究的主要負責人 Melody Swartz 教授（圖片來源：MacArthur Foundation）

然而，《科學》子刊《Science Translational Medicine》在今日刊登了一項令人瞠目結(jié)舌的研究——我們苦苦想要抑制新的淋巴管生成，但新的淋巴管反而能提高免疫療法的效果。這不禁讓人發(fā)問，在癌癥面前，我們究竟還有多少未知？

先來說說免疫療法。作為*具潛力的抗癌方案，免疫療法能破解腫瘤對免疫系統(tǒng)的抑制，從而讓患者自身的免疫系統(tǒng)對腫瘤展開攻擊。它在過去的幾年里取得了一系列堪稱奇跡的療效，也讓許多原本無藥可治的患者得到了近乎治愈的效果。然而，在這些令人振奮的結(jié)果之外，免疫療法的一大軟肋在于普遍性——只有少數(shù)患者能從中受益，我們卻不知道為什么。

▲免疫療法的作用機理（圖片來源：Columbia University Medical Center）

人們猜測，腫瘤演化出了許多聰明的防御機制，來躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。舉例來說，黑色素瘤和其他的一些腫瘤會利用一種叫做血管內(nèi)皮生長因子 C（VEGF-C）的蛋白質(zhì)，來促進淋巴管的生成。這能讓腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，極大影響了患者的預(yù)后。此外，有一些科學家們也指出，新的淋巴管會抑制患者的免疫系統(tǒng)。因此，開發(fā)針對 VEGF- C 的新藥，就成了一種抗癌策略。

芝加哥大學（University of Chicago）的 Melody Swartz 教授課題組是這一抗癌策略的擁護者。她的團隊順著這個思路，提出了一個非常合情合理的假設(shè)：如果抑制 VEGF-C，就能抑制淋巴管生成，防止癌癥轉(zhuǎn)移。而像免疫療法這樣的抗癌方案，也有望取得更好的效果。

在小鼠實驗中，他們發(fā)現(xiàn)自己徹底錯了。

▲作為對照的普通免疫球蛋白（白點），反而起到了更好的抗腫瘤效果，小鼠的生命也得到了延長（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

在小鼠的黑色素瘤模型中，研究人員們引入了能抑制 VEGF 通路的抗體。出人意料的是，實驗結(jié)果和預(yù)期截然相反——抑制 VEGF- C 非但沒有促進免疫療法，反而讓免疫療法的效果變得更糟！

“人們一直以為 VEGF- C 對癌癥患者來說是‘壞蛋’。我們也認為抑制 VEGF- C 能移除掉一些抑制 T 細胞殺傷能力的因子，提高免疫療法的效果，” Swartz 教授說：“但我們的結(jié)果顯示了淋巴系統(tǒng)在腫瘤療法中，有完全沒有讓人預(yù)料到的功能。”

▲VEGF- C 表達量的患者群體（左圖紅線），無進展生存期得到了顯著延長（圖片來源：《Science Translational Medicine》）

為了驗證這一結(jié)論在人類中也同樣有效，Swartz 教授的團隊在一項大型臨床試驗中獲取了患者的數(shù)據(jù)。這項臨床試驗里，研究人員們用抗 CTLA- 4 的新藥 ipilimumab 與抗 PD- 1 的新藥 nivolumab 聯(lián)合使用，用免疫組合療法來治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。有趣的是，血清中高水平的 VEGF- C 與患者的無進展生存期（PFS）相關(guān)，其他的一些 VEGF（如 VEGF- A 或 VEGF-D）則沒有這樣的關(guān)聯(lián)。這再次支持了 VEGF- C 對于免疫療法的意義。

“我們觀察到的區(qū)別令人震驚！” Swartz 教授說：“幾乎所有 VEGF- C 水平高于平均的患者，都對免疫療法產(chǎn)生了響應(yīng)。這不但讓原發(fā)腫瘤得到消滅，還促進了 T 細胞的浸潤，帶來了長久的防護效果。”

▲新生淋巴管周圍的微環(huán)境是一個精妙的平衡（圖片來源：EPFL）

對于這個奇怪的現(xiàn)象，研究人員們通過實驗，給出了一個令人信服的解釋——他們發(fā)現(xiàn)，這些由黑色素瘤誘使生成的淋巴管會分泌一種叫做 CCL21 的細胞因子，這種因子能將未分化的 T 細胞吸引到腫瘤附近。由于腫瘤本身的微環(huán)境能抑制免疫能力，在通常情況下，這表現(xiàn)為患者的免疫能力被新生淋巴管所抑制。

然而在免疫療法的作用下，情況發(fā)生了 180 度的大轉(zhuǎn)彎！隨著腫瘤細胞的死亡，大量來自腫瘤的抗原被釋放到腫瘤微環(huán)境中，這恰好能激活那些被吸引過來的 T 細胞。更有趣的是，這還能觸發(fā)正反饋，帶來長久的抗腫瘤免疫力。

▲這項研究對于癌癥免疫療法有著重要的意義（圖片來源：NPR）

這項研究對于癌癥免疫療法有著極為重要的意義。短期來看，VEGF- C 有望成為一種可靠的生物標志物，預(yù)測哪些腫瘤患者*有可能從免疫療法中受益。長遠來看，與淋巴管生成有關(guān)的一些關(guān)鍵分子，有望為提高癌癥免疫療法的效果帶來全新思路。

“現(xiàn)在我們開始懂得感謝腫瘤演化出的許多免疫抑制機制，這包括了淋巴管生成，”這項研究的作者們說道：“在免疫療法的存在下，天平會向‘激活’這一方面傾斜，這讓 T 細胞成為抗腫瘤的主力軍。”

參考資料：

[1] Tumor lymphangiogenesis promotes T cell infiltration ａnd potentiates immunotherapy in melanoma

[2] Double agents: Vessels that help cancers spread can also boost immunotherapy