正常體細(xì)胞在氧氣充足的情況下主要以線粒體呼吸 - 氧化磷酸化途徑提供能量，而腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的條件下，也主要以糖酵解提供 ATP，并伴隨大量的中間代謝產(chǎn)物和乳酸的產(chǎn)生，為癌細(xì)胞快速增殖提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，這種代謝特點(diǎn)被稱為 Warburg 效應(yīng)（或有氧糖酵解）。Warburg 效應(yīng)暗示腫瘤的發(fā)生發(fā)展和細(xì)胞代謝失調(diào)息息相關(guān)。與腫瘤細(xì)胞代謝特點(diǎn)類似，快速增殖的干細(xì)胞也主要依靠有氧糖酵解來提供能量和大分子生物合成的中間代謝產(chǎn)物。腫瘤干細(xì)胞的代謝偏好性因腫瘤類型而異，胰腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和白血病中的腫瘤干細(xì)胞依賴氧化磷酸化提供能量，而乳腺癌和鼻咽癌則依賴于糖酵解。然而結(jié)直腸癌干細(xì)胞偏好的代謝方式尚未被報(bào)道。

腺苷酸激酶 hCINAP 促進(jìn)結(jié)直腸癌干細(xì)胞中的 Warburg 效應(yīng)

該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腺苷酸激酶 hCINAP 在結(jié)直腸癌中有明顯高表達(dá)，而且 hCINAP 的高表達(dá)和結(jié)直腸癌細(xì)胞的代謝失調(diào)相關(guān)。腺苷酸激酶 hCINAP 可以通過增強(qiáng) LDHA 的磷酸化和活性來促進(jìn)結(jié)直腸癌干細(xì)胞的有氧糖酵解，進(jìn)而促進(jìn)表皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)換、遷移、侵襲、重新成瘤、自我更新以及對化療藥物的不敏感性。hCINAP 的敲低能抑制細(xì)胞有氧糖酵解，促進(jìn)線粒體呼吸和活性氧的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌干細(xì)胞的凋亡。在人正常結(jié)腸干細(xì)胞的類組織中，hCINAP 的敲低對細(xì)胞凋亡影響很小，而且不影響結(jié)腸干細(xì)胞的分化，這表明 hCINAP 作為藥靶在結(jié)直腸癌治療中的副作用會很小。該項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，葡萄糖水平低等代謝壓力引起的細(xì)胞 ATP 水平降低會抑制 LDHA 的磷酸化并促進(jìn) hCINAP 和 LDHA 的相互作用，而在結(jié)直腸癌中，hCINAP 的異常高表達(dá)能通過促進(jìn) LDHA 磷酸化來促進(jìn)糖酵解產(chǎn)生能量，從而提高結(jié)直腸癌干細(xì)胞對營養(yǎng)匱乏的抵抗性。這些結(jié)果證明 hCINAP 是一個(gè)具有促癌特性的腺苷酸激酶，結(jié)直腸癌干細(xì)胞的代謝過程被 hCINAP 嚴(yán)格調(diào)控。在未來的研究中，利用 hCINAP 的小分子抑制劑或單克隆抗體對殺滅結(jié)直腸癌細(xì)胞具有潛在的臨床價(jià)值。

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院 2012 級博士研究生姬亞朋為該論文的作者，博士研究生楊傳真、楊永烽以及動(dòng)物中心田永路也為該項(xiàng)研究作出了重要貢獻(xiàn)，張澤民教授及其博士研究生唐澤方完成了該項(xiàng)研究的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)分析，腫瘤醫(yī)院院長季加孚等為該項(xiàng)研究提供了腫瘤樣本，鄭曉峰教授為該論文的通訊作者。以上研究得到了國家自然科學(xué)基金和國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目的資助