與通常實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)真菌使用葡萄糖之類的發(fā)酵類碳源不同，人體腸道內(nèi)是一個(gè)葡萄糖極其貧乏的環(huán)境，腸道內(nèi)微生物能夠獲得的碳源主要是非發(fā)酵類碳源，比如氨基酸、乳酸、甘油、N- 乙酰葡糖胺及甘露醇等。因此，有效吸收利用非發(fā)酵類碳源對(duì)于白色念珠菌在宿主腸道內(nèi)定植和共生極為重要，但是相關(guān)分子調(diào)控機(jī)制一直都不清楚。上海巴斯德所陳昌斌研究組研究助理黃新華、碩士研究生陳曉慶和何永明，首次發(fā)現(xiàn)了線粒體復(fù)合物 I 在調(diào)控白色念珠菌感知及利用非發(fā)酵類碳源甘露醇方面的重要作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，復(fù)合物 I 中編碼泛醌氧化還原酶的亞基（Nuo2）缺失導(dǎo)致該酶催化生成的 NAD＋水平下降，結(jié)果造成 NAD＋依賴的甘露醇脫氫酶活性被影響而抑制甘露醇向甘露糖的轉(zhuǎn)換。甘露糖介導(dǎo)的糖酵途徑關(guān)閉導(dǎo)致呼吸鏈電子傳遞受阻而產(chǎn)生大量的活性氧（Reactive Oxygen Species；ROS）。ROS 生成導(dǎo)致甘露醇特異性的信號(hào)傳導(dǎo)途徑被激活，包括 Hog1 MAPK 的磷酸化誘導(dǎo)以及轉(zhuǎn)錄因子 Brg1 表達(dá)下調(diào)。Brg1 表達(dá)的下調(diào)抑制菌絲特異性基因如 HWP1 和 ALS3 等的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，進(jìn)而嚴(yán)重影響白色念珠菌菌絲生長(zhǎng)和生物膜形成。進(jìn)一步的小鼠體內(nèi)感染實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，線粒體復(fù)合物 I 功能缺失導(dǎo)致白色念珠菌腸道共生能力缺陷，而人為補(bǔ)充發(fā)酵類碳源葡萄糖能夠顯著改善復(fù)合物 I 突變株的腸道定植，充分說(shuō)明白色念珠菌利用非發(fā)酵類碳源的能力對(duì)于其在宿主腸道環(huán)境的共生定植至關(guān)重要，而線粒體復(fù)合物 I 起到了關(guān)鍵的調(diào)控作用。

研究工作得到了中科院動(dòng)物研究所研究員詹祥江、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所研究員周冬生、同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬東方醫(yī)院檢驗(yàn)科教授吳文娟、第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院皮膚科教授吳建華的大力支持和協(xié)作。該項(xiàng)研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委、中科院“百人計(jì)劃”、國(guó)家科技部項(xiàng)目及上海市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。

線粒體復(fù)合物 I 通過(guò)調(diào)控非發(fā)酵類碳源利用促進(jìn)白色念珠菌菌絲生長(zhǎng)、生物膜形成以及宿主腸道內(nèi)共生的分子機(jī)制模式圖