蛋白質(zhì)的降解調(diào)控是極其重要的生物學(xué)過(guò)程，在細(xì)胞分裂和分化、先天性免疫、適應(yīng)性免疫、基因表達(dá)調(diào)控以及蛋白毒性響應(yīng)等重要的生物過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。在真核細(xì)胞中，大部分的蛋白降解都是通過(guò)泛素化和蛋白酶體途徑（Ubiquitin-proteasome pathway），在一個(gè)稱之為26S蛋白酶體（26S proteasome）的復(fù)合物中被降解的。26S蛋白酶體由一個(gè)桶狀的核心復(fù)合物（20S）和兩個(gè)調(diào)控復(fù)合物（19S）構(gòu)成。雖然20S核心復(fù)合物的高分辨晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)在多個(gè)物種中得到，但是完整的26S蛋白酶體結(jié)構(gòu)始終停留在6-10Ao的中低分辨率水平，極大地限制了對(duì)蛋白酶體降解蛋白質(zhì)這一過(guò)程的認(rèn)識(shí)。

大量的研究表明，蛋白酶體是一個(gè)復(fù)雜的分子機(jī)器，其降解蛋白是一個(gè)高度動(dòng)態(tài)的復(fù)雜過(guò)程。天然的蛋白酶體的構(gòu)象存在大量的亞穩(wěn)定態(tài)，使冷凍電子顯微鏡技術(shù)成為解析其結(jié)構(gòu)的手段。毛有東課題組利用他們發(fā)展的冷凍電鏡數(shù)據(jù)分析的新算法，通過(guò)并行統(tǒng)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)，實(shí)現(xiàn)了在超級(jí)計(jì)算機(jī)中對(duì)這些細(xì)微動(dòng)態(tài)構(gòu)象的深度分類，*終得到了人源蛋白酶體3.6-4Ao的基態(tài)高分辨結(jié)構(gòu)和其他三個(gè)亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)，并首次觀察到核心復(fù)合物（20S）的底物通道自發(fā)從關(guān)閉到打開這一動(dòng)態(tài)過(guò)程的結(jié)構(gòu)變化，詳細(xì)分析了蛋白酶體功能活化的結(jié)構(gòu)機(jī)理，為蛋白酶體功能的動(dòng)力學(xué)調(diào)控提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。耶魯大學(xué)講席教授Mark Horchstrasser高度評(píng)價(jià)了該研究工作。他在專題點(diǎn)評(píng)文章中指出“The new cryo-EM structural findings, particularly in the study by Chen et al., provide a valuable structural framework for further mechanistic analysis of the proteasome”。

圖蛋白酶體基態(tài)的高分辨結(jié)構(gòu)（A）與蛋白酶體降解底物的動(dòng)態(tài)調(diào)控的機(jī)理推測(cè)圖（B）