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聯(lián)系我們
聯(lián)系人：徐經(jīng)理
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公司動(dòng)態(tài)
揭示細(xì)胞自噬反應(yīng)新調(diào)控機(jī)制-齊一生物
然而，面對這樣的疾病，我們尚未找到有效的解決方法，因?yàn)槲覀內(nèi)匀徊涣私釺BK1與OPTN之間確切的相互作用機(jī)制，從而限制了有效療法的開發(fā)。
結(jié)果顯示，具有高度進(jìn)化保守性的OPTN N端結(jié)構(gòu)域（NTD）和TBK1 C端結(jié)構(gòu)域（CTD）直接介導(dǎo)了二者間的相互作用。研究者們還得到在OPTN的NTD和TBK1的CTD所形成晶體結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)2.05埃。其中，上述兩種組分通過10組鄰近氨基酸側(cè)鏈間的相互作用，以螺旋結(jié)構(gòu)結(jié)合形成異源二聚體，并通過OPTN NTD C端的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域間的相互作用，與另一個(gè)這樣的異源二聚體以相互平行對稱的形式組合成異源四聚體。
▲OPTN N端結(jié)構(gòu)域和TBK1 C端結(jié)構(gòu)域形成的異源四聚體（圖片來源：Nature Communications）
這種異源四聚體的形成方式可能不僅存在于OPTN和TBK1之間。研究者們還解析了TBK1結(jié)合支架蛋白NAP1的復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了類似形式異源四聚體的形成。他們推測，NAP1可通過與TBK1結(jié)合將其招募至另一種自噬受體NDP52上，由于NAP1同時(shí)可與后兩者相互作用。這說明，其他蛋白可能會(huì)與OPTN競爭結(jié)合TBK1，以實(shí)現(xiàn)TBK1多樣化的功能。
那么，OPTN與TBK1突變導(dǎo)致部分疾病的原因是否就與二者間的結(jié)合有關(guān)呢？似乎還不完全是。在許多致病的OPTN突變發(fā)生于C末端區(qū)域，可影響OPTN與待降解貨物蛋白的選擇性結(jié)合。即便在五個(gè)已知位于OPTN NTD的突變中，只有E50K直接介導(dǎo)了與TBK1的結(jié)合。不過，E50K這種突變可不一般，它所導(dǎo)致的廣角性青光眼的癥狀要比其他突變要嚴(yán)重得多。這是不是因?yàn)镋50K突變“斷絕”了OPTN與TBK1之間的聯(lián)系呢？
▲E50位點(diǎn)介導(dǎo)OPTN和TBK1相互作用（圖片來源：Nature Communications）
恰恰相反。研究者們發(fā)現(xiàn)，E50K突變不僅沒有阻斷OPTN與TBK1異源四聚體的形成，還通過離子相互作用加強(qiáng)了兩種蛋白間的親和力。同時(shí)，E50K突變似乎還影響了OPTN的寡聚化狀態(tài)。在Hela細(xì)胞中，E50K突變導(dǎo)致OPTN形成異常的聚集體。相比之下，位于TBK1的CTD、直接介導(dǎo)與OPTN結(jié)合的E696若發(fā)生E696K，則可在細(xì)胞內(nèi)導(dǎo)致二者間相互作用幾乎喪失，然而卻不影響與NAP1的結(jié)合。
研究者們認(rèn)為，通過OPTN C端的UBAN結(jié)構(gòu)域，OPTN-TBK1異源四聚體可識別待降解細(xì)胞組分（如線粒體）上的泛素鏈，并在TBK1對OPTN的磷酸化激活下，加強(qiáng)了與泛素分子和ATG8蛋白的結(jié)合，促使上述細(xì)胞組分*終被溶酶體降解。這一自噬機(jī)制受到TBK1胞內(nèi)分布和活性的調(diào)節(jié)，對保持細(xì)胞（尤其是神經(jīng)元）內(nèi)穩(wěn)態(tài)十分重要。該發(fā)現(xiàn)將有助于我們找到多種神經(jīng)退行性疾病和溶酶體貯積病的有效療法。
