avelumab與PD-1競爭結(jié)合PD-L1的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ) 

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近年來，免疫治療在腫瘤治療領(lǐng)域取得了一系列重大突破，以PD-1/PD-L1“免疫檢查點(diǎn)”抗體阻斷療法為代表的免疫治療在治療黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤的臨床應(yīng)用中獲得了重大成功，顯著延長了腫瘤患者的生存期，提高了病人的生活質(zhì)量，多個(gè)抗體藥物已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)上市或處于多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)階段，然而這些抗體藥物的作用機(jī)制目前尚不完全清楚。

Avelumab是德國Merck公司和美國輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)的PD-L1靶向抗體藥物，能夠通過特異性阻斷PD-1/PD-L1的相互作用打破腫瘤免疫耐受，恢復(fù)腫瘤特異性T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷功能，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腫瘤的清除，目前該抗體正在進(jìn)行針對非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胃癌及腎細(xì)胞癌等的多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)。中國科學(xué)院微生物研究所高福團(tuán)隊(duì)通過結(jié)構(gòu)免疫學(xué)平臺，成功解析了avelumab抗體與人PD-L1分子的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，闡明了PD-L1靶向性腫瘤治療抗體的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，avelumab抗體主要通過其重鏈的三個(gè)CDR loop與PD-L1相互作用，而輕鏈的CDR1和CDR3 loop則貢獻(xiàn)了部分相互作用。PD-L1主要通過其C，C’，F和G 折疊片及CC’ loop與avelumab相互作用，其中CC’ loop同時(shí)與avelumab的輕鏈CDR3和重鏈CDR3相互作用并有多個(gè)氫鍵參與。

通過對avelumab抗體與PD-1競爭結(jié)合PD-L1機(jī)制的分析，發(fā)現(xiàn)avelumab主要通過其重鏈的CDR2與PD-L1的F和G 折疊片結(jié)合來競爭PD-1與PD-L1的相互作用，其在PD-L1上的結(jié)合區(qū)域與PD-1與PD-L1相互作用區(qū)域部分重疊。研究還表明，avelumab與PD-L1的親和力（Kd）為47.2 pM，遠(yuǎn)高于PD-1與PD-L1相互作用親和力（0.77-8.2 μM）。因此，高親和力的avelumab通過其重鏈CDR2結(jié)合PD-L1的F和G折疊片后能夠阻止PD-1結(jié)合PD-L1，進(jìn)而阻斷PD-1/PD-L1的相互作用。

該項(xiàng)研究成果近期發(fā)表在《細(xì)胞研究》（Cell Research）雜志上，對設(shè)計(jì)和改造PD-L1靶向性抗體藥物或小分子藥物具有重要的指導(dǎo)意義。高福團(tuán)隊(duì)在結(jié)構(gòu)免疫學(xué)領(lǐng)域深耕多年，在CD8/pMHC （Nature，1997，封面文章等）及TCR/pMHC相互作用機(jī)制（Immunity，1999a；Immunity，1999b等）等領(lǐng)域取得了重要成果，近年來在不同物種MHC分子進(jìn)化及抗原呈遞規(guī)律（多篇J Immunol， J Virol）、OSCAR（PNAS, 2016）、PILR分子（PNAS, 2014）及ILT家族分子(J Biol Chem, 2011; J Mol Biol, 2009等)等重要免疫分子及其配體相互作用的結(jié)構(gòu)和功能方面進(jìn)行了系統(tǒng)研究。