圖一:制備SLAM家族受體聯(lián)合敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)自身活化性受體SLAM家族教育NK細胞

NK細胞是免疫系統(tǒng)第三大類淋巴細胞，主要負責免疫監(jiān)視腫瘤和病毒感染細胞，其功能異常與腫瘤和慢性感染性疾病密切相關(guān)。隨著NK細胞應用于腫瘤等疾病臨床免疫治療，NK細胞研究逐漸成為近年來的研究熱點。免疫系統(tǒng)*顯著的特點是具有區(qū)分自己（Self）和非己（Non-self）的能力。和獲得性免疫（如T細胞和B細胞）不同，NK細胞屬于非特異性固有免疫，不具有抗原特異性識別受體，因而不能通過抗原特異性的方式獲得功能成熟（或稱作Education）過程，也不能維持抗原特異性自身耐受。NK細胞如何完成“教育”過程，一方面獲得殺傷功能，另一方面維持自身耐受，一直困擾著免疫學家。此前研究發(fā)現(xiàn)細胞表面廣泛表達的自身主要組織相容性復合體（MHC）蛋白，可以結(jié)合一群MHC分子特異性的自身抑制性NK細胞受體，從而避免NK細胞對自身攻擊。后來實驗證明這群自身特異的抑制性受體可以“教育”NK細胞。

圖二: 自身活化性和抑制性受體共同參與NK細胞“教育”

SAP基因缺失導致人類嚴重免疫缺陷性疾病X-連鎖淋巴細胞增生綜合癥。董忠軍課題組主要從事SAP的信號通路以及SAP上游SLAM家族受體研究，曾揭示SAP家族蛋白調(diào)節(jié)NK細胞攻擊異基因骨髓細胞（Nature Immunology，2009），并闡明了其機制（Immunity，2012）。2013年初，該課題組采用CRISPR/Cas9基因組編輯技術(shù)，通過分布多點基因打靶，他們得到SLAM家族受體（共7個）和/或SAP家族蛋白（共3個）10基因敲除小鼠，因而解決了“SLAM家族受體冗余性”這一領(lǐng)域內(nèi)公認的瓶頸問題�；�于該模型，他們發(fā)現(xiàn)SLAM家族受體作為一群自身特異的活化性受體介導NK細胞對半同種異基因骨髓細胞的移植排斥；繼而發(fā)現(xiàn)這群受體在NK細胞“教育”階段持續(xù)性活化會導致NK細胞耐受（圖一）。因此，不僅自身抑制性受體，他們首次實驗證明NK細胞生理狀態(tài)下存在的一群活化性受體可以“教育”NK細胞，并提出自身活化性受體和抑制性受體協(xié)同維持NK細胞耐受的新假說（圖二）。

該課題是在國家自然科學基金委、國家科技部和清華大學-北京大學生命聯(lián)合中心經(jīng)費支持下完成。清華大學-北京大學生命科學聯(lián)合中心四年級博士生陳莎莎同學（清華學籍）為論文作者，清華大學免疫學研究所董忠軍研究員和中國科技大學生命學院田志剛教授為該文共同通訊作者，中國醫(yī)學科學院動物研究所張連峰研究員和馬元武副研究員參與了該項研究。

《免疫》（“Immunity”）是《細胞》（“Cell”）旗下免疫學子刊，雜志發(fā)表免疫學*重要的科研進展，*新JCR影響因子為24.082，在發(fā)表原著文章的140種免疫學雜志中，“Immunity”居位。