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齊一生物：HIV關(guān)鍵性蛋白Nef研究取得重大進展
點擊次數(shù)：199 發(fā)布時間：2016/8/11
齊一生物（www.qiyibio.com）為您掌握生物技術(shù)*新動態(tài)。
全世界有3600萬多人感染上人類免疫缺陷病毒（HIV），其中美國有120萬人感染上HIV。當(dāng)前的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物組合阻斷HIV如何復(fù)制、成熟和入侵未被感染的細(xì)胞，但是這種組合不能夠根除這種病毒。作為美國桑迪亞國家實驗室（Sandia National Laboratories）生物與工程科學(xué)中心的一名研究員，Mike Kent正在研究參與HIV感染發(fā)展為獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）的蛋白Nef，*終目標(biāo)是阻斷它。他和他的合作者開發(fā)出一種新的混合方法來研究這種破壞免疫系統(tǒng)的HIV蛋白。這種方法也可能能夠研究很多其他的破壞細(xì)胞過程和導(dǎo)致疾病的蛋白。
Nef到達被感染的細(xì)胞的細(xì)胞膜上，誘導(dǎo)這種細(xì)胞破壞它自己的免疫系統(tǒng)信號受體，從而允許這種被感染的細(xì)胞躲避免疫系統(tǒng)的檢測。Nef也劫持了細(xì)胞通信而使得這種病毒更容易復(fù)制。為了與這些宿主蛋白相互作用，Nef需要改變形狀。
這種改變形狀的蛋白Nef是如此重要以至于感染上與HIV親緣關(guān)系較為密切的猴免疫缺陷病毒（SIV）的恒河猴因SIV缺乏蛋白Nef而不會產(chǎn)生免疫缺陷癥狀。
Kent說，“Nef是產(chǎn)生AIDS所必需的一種蛋白。它通過改變信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和受體運輸來實現(xiàn)它的任務(wù)。它結(jié)合到至關(guān)重要的免疫系統(tǒng)受體上，然后指示我們的細(xì)胞摧毀它們。如果知道這種蛋白如何發(fā)揮作用，那么人們就能夠更好地開發(fā)阻止它的藥物。”
將兩種技術(shù)結(jié)合在一起揭示Nef結(jié)構(gòu)和功能
Kent和來自美國東北大學(xué)的生物分析化學(xué)教授John Engen團隊將兩種已知的生物物理技術(shù)結(jié)合在一起發(fā)現(xiàn)Nef如何改變它的結(jié)構(gòu)來發(fā)揮它的功能。
Kent是中子反射術(shù)（neutron reflectometry）專家，其中中子反射術(shù)是一種獲得薄膜和生物膜納米水平結(jié)構(gòu)信息的技術(shù)。他的團隊利用這種技術(shù)對Nef結(jié)合到細(xì)胞膜上時的全局結(jié)構(gòu)和它失活的未結(jié)合到細(xì)胞膜上時的全局結(jié)構(gòu)進行比較。
Engen的專長是氫-氘交換質(zhì)譜（hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry），即一種測量蛋白局部結(jié)構(gòu)和柔性的技術(shù)。Engen團隊利用它獲得Nef結(jié)合到細(xì)胞膜上時的局部結(jié)構(gòu)和動力學(xué)特征。
利用中子反射術(shù)獲得的全局結(jié)構(gòu)信息只顯示出Nef蛋白相對于細(xì)胞膜的平均位置。利用氫-氘交換質(zhì)譜產(chǎn)生的Nef蛋白局部動力學(xué)特征是通過測量這種蛋白的很多小部分而獲得的，反映出30個存在重疊的區(qū)域的柔性，其中這30個區(qū)域一起覆蓋了Nef蛋白的90%。它們一起構(gòu)建出一種更加完整的Nef結(jié)構(gòu)圖和它的結(jié)構(gòu)變化。
這種全局的和局部的肽特異性信息支持一種廣泛接受的假設(shè)：在結(jié)合到細(xì)胞膜上時，Nef改變它的結(jié)構(gòu)，從而與信號受體和其他的宿主蛋白相互作用，而在此之前，這種假設(shè)從未獲得支持。
Kent說，“人們很長時間以來就一直在研究Nef，而且人們提出模型，認(rèn)為這種蛋白可能看起來像什么和可能發(fā)揮什么作用。Nef是一種很難研究的蛋白，這是因為人們只能夠讓這種蛋白的折疊部分形成結(jié)晶，而且大約該蛋白的一半是松散的。此外，人們不能夠通過結(jié)晶學(xué)分析研究結(jié)合細(xì)胞膜上的Nef蛋白。”
Kent繼續(xù)說道，“這是人們首次測量出這些結(jié)構(gòu)變化，而且這些結(jié)果與假設(shè)的模型相一致。這些形狀變化的細(xì)節(jié)為Nef蛋白如何發(fā)揮功能提供新的重要認(rèn)識。”這種混合方法可能導(dǎo)致新的用于藥物篩選的檢測程序。
為了將這兩種技術(shù)結(jié)合在一起，Kent團隊首先需要制造出一種特殊的儀器。它需要包含一種扁平的由飽和脂肪組成的模擬生物膜的脂質(zhì)單層。它也不得不與一種配備著用于中子反射測量的中子源的設(shè)備整合在一起，從而允許快速地交換這種松軟的用于氫-氘交換實驗的支持層。
另一種挑戰(zhàn)就是正確地產(chǎn)生Nef蛋白。在被感染的細(xì)胞中，Nef被附著上一種特殊的脂質(zhì)，這種脂質(zhì)起著將Nef錨定到細(xì)胞膜上的作用。Engen團隊需要產(chǎn)生含有這種不可或缺的脂質(zhì)－－-被稱作豆蔻酸根（myristate group）－－-的Nef蛋白。
這項研究受到美國國家衛(wèi)生研究院的資助。這些中子反射測量是在美國國家標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)研究所中子研究中心和橡樹嶺國家實驗室散裂中子源開展的。
新方法可能解決關(guān)于HIV和其他疾病的很多問題
利用這種混合方法和獨特的儀器在身邊，Kent團隊正在尋找研究資金來解答關(guān)于Nef的其他問題。
Kent說，“我們曾獨自地研究它；如今，我們想要研究它和它的結(jié)合搭檔、宿主蛋白和它形成的復(fù)合物，以及在藥物分子或抑制劑存在時開展同樣的研究。阻止它與它的搭檔結(jié)合，或者抑制它獲得導(dǎo)致受體降解的構(gòu)象將會產(chǎn)生重要的醫(yī)學(xué)影響。”
來自美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Tom Smithgall當(dāng)前正在篩選可能阻斷Nef作用的潛在藥物。
Kent也希望利用這種混合方法解決膜結(jié)合蛋白的其他重要的結(jié)構(gòu)問題，如病毒成熟；病毒與宿主細(xì)胞膜融合；肉毒毒素、破傷風(fēng)菌毒素和白喉毒素等細(xì)菌毒素的工作機制；從癌癥到膽固醇水平調(diào)節(jié)在內(nèi)的細(xì)胞信號功能障礙。
Kent說，“就一般意義而言，將這兩種技術(shù)結(jié)合在一起具有巨大的潛力。還沒有其他的方法獲得關(guān)于至關(guān)重要的膜蛋白的這些特異性的直接信息。這是一種重要的生物學(xué)問題集中之處，在我們的研究之前是不可能解決的，而且我們已取得一些重大進展。未來的益處依賴于我們?nèi)绾螐V泛地使用這種方法，而不只是研究這種HIV蛋白。”
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