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齊一生物：全球首次修復(fù)地中海貧血缺陷基因
點(diǎn)擊次數(shù)：165 發(fā)布時(shí)間：2016/7/14
地中海貧血是一種在廣東地區(qū)高發(fā)的遺傳病，要根治只能進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。但由于配型困難，地貧患者往往只能不斷輸血以維持生命。近日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院（簡稱廣醫(yī)三院）教授孫筱放帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，在全球首次通過的基因編輯技術(shù)成功糾正了β型地貧的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞中的一種基因突變，使之能分化出正常的造血干細(xì)胞，這也意味著，β型地中海貧血患者有望實(shí)現(xiàn)造血干細(xì)胞的自體移植。目前，這一研究已發(fā)表在經(jīng)典生化雜志《JournalofBiologicalChemistry》上。
配型難費(fèi)用貴
異體移植成奢望
研究團(tuán)隊(duì)為廣醫(yī)三院廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和廣東省高校生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。團(tuán)隊(duì)帶頭人孫筱放介紹，β型地中海貧血源于HBB這一基因的突變，在中國*常見的HBB突變有三種基因型，其中CD41/42（-CTTT）是兩廣地區(qū)*常見的突變類型。
HBB基因的突變帶來了β血紅蛋白合成缺陷，*終導(dǎo)致患者自身難以合成紅細(xì)胞，引發(fā)貧血。因?yàn)槿鄙偌t細(xì)胞，地中海貧血患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)育障礙、器官功能障礙等臨床癥狀，如果不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致死亡。“地貧的諸多癥狀，在新生兒出生的半年后就會(huì)逐步顯現(xiàn)，如果不進(jìn)行干預(yù)，孩子往往活不過一歲。”孫筱放說。
地貧治療目前只有兩種治療方法，其中就是通過不斷地輸血，給患者補(bǔ)充紅細(xì)胞，用以維持生命。“一方面患者每兩周就需要經(jīng)歷一次幾乎全身性的換血，一旦停止就會(huì)危及生命；另一方面，長期輸血會(huì)給患兒家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。”該研究主要負(fù)責(zé)人、廣醫(yī)三院廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副研究員牛曉華說，更重要的是，輸血補(bǔ)充紅細(xì)胞的治療方法，只能治標(biāo)，不能治本。
目前臨床上的根治方法是將正常人的造血干細(xì)胞移植給地貧患者，使患者能夠誘導(dǎo)分化出足夠的紅細(xì)胞。然而，造血干細(xì)胞配型的概率非常低，據(jù)統(tǒng)計(jì)，異體基因配型成功的概率在三萬分到一百萬分之間。
目前，造血干細(xì)胞能完全匹配的供體，大多只出現(xiàn)在有血緣關(guān)系的父母親和兄弟姐妹中。再加上費(fèi)用高達(dá)50萬元左右，造血干細(xì)胞移植對(duì)于大多數(shù)地貧患者而言是一種奢望。
培育患者成體細(xì)胞
自身產(chǎn)生正常造血干細(xì)胞
孫筱放團(tuán)隊(duì)多年來致力于干細(xì)胞和地貧的研究，試圖解決地貧患者造血干細(xì)胞來源問題。他們設(shè)想，能否對(duì)地貧患者的基因缺陷進(jìn)行修復(fù)，使得地貧患者自身能夠分化出正常的造血干細(xì)胞。
牛曉華介紹，在實(shí)驗(yàn)中，他們采用了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞進(jìn)行基因修復(fù)。“相比于胚胎干細(xì)胞，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生倫理問題，而且很可能不會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，也非常適合用來構(gòu)建疾病模型”。
根據(jù)已有技術(shù)，利用患者自身的皮膚細(xì)胞(skin cell)、血細(xì)胞等成體細(xì)胞進(jìn)行“重編程”，就可以培育出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。與胚胎干細(xì)胞一樣，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞可以分化為多種成體干細(xì)胞，具有分化成各種體細(xì)胞的潛能。“如果能使得患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化出正常的造血干細(xì)胞，并移植回地貧患者體內(nèi)，就能實(shí)現(xiàn)造血干細(xì)胞的自體移植。”牛曉華說。
基于這樣大膽的設(shè)想，孫筱放團(tuán)隊(duì)培育出取自于地貧患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，利用的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，修復(fù)了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞上HBB基因的CD41/42（-CTTT）突變，并保留了它的多能性和多分化能力。
研究人員證實(shí)，修復(fù)后的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化的紅細(xì)胞中正常表達(dá)了HBB基因！也就是說，它能夠分化出正常的造血干細(xì)胞，并*終分化出紅細(xì)胞。
南方日?qǐng)?bào)記者李秀婷通訊員白恬
■延伸
距離臨床運(yùn)用還有很長一段路
據(jù)介紹，孫筱放團(tuán)隊(duì)相關(guān)研究已發(fā)表在創(chuàng)刊逾百年的經(jīng)典生化雜志《JournalofBiologicalChemistry》上，受到了學(xué)術(shù)界的關(guān)注。
這一方法是否同樣也為其他基因缺陷的遺傳病提供了思路？牛曉華給出肯定的回答。一旦該模式地貧臨床治療獲得突破，其他單基因遺傳病的治療也會(huì)很快突破。
雖然這一成果使得β型地貧患者實(shí)現(xiàn)自體造血干細(xì)胞移植成為了可能，但孫筱放強(qiáng)調(diào)，目前想要通過這種技術(shù)臨床治療β型地貧仍有許多瓶頸，“運(yùn)用于臨床還有很長一段路要走”。
“從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的難題是在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的過程中，如何保證細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性。”她介紹。此外，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化出的造血干細(xì)胞與正常的造血干細(xì)胞仍有一定的差距。
配型難費(fèi)用貴
異體移植成奢望
研究團(tuán)隊(duì)為廣醫(yī)三院廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和廣東省高校生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室。團(tuán)隊(duì)帶頭人孫筱放介紹，β型地中海貧血源于HBB這一基因的突變，在中國*常見的HBB突變有三種基因型，其中CD41/42（-CTTT）是兩廣地區(qū)*常見的突變類型。
HBB基因的突變帶來了β血紅蛋白合成缺陷，*終導(dǎo)致患者自身難以合成紅細(xì)胞，引發(fā)貧血。因?yàn)槿鄙偌t細(xì)胞，地中海貧血患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)育障礙、器官功能障礙等臨床癥狀，如果不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致死亡。“地貧的諸多癥狀，在新生兒出生的半年后就會(huì)逐步顯現(xiàn)，如果不進(jìn)行干預(yù)，孩子往往活不過一歲。”孫筱放說。
地貧治療目前只有兩種治療方法，其中就是通過不斷地輸血，給患者補(bǔ)充紅細(xì)胞，用以維持生命。“一方面患者每兩周就需要經(jīng)歷一次幾乎全身性的換血，一旦停止就會(huì)危及生命；另一方面，長期輸血會(huì)給患兒家庭帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。”該研究主要負(fù)責(zé)人、廣醫(yī)三院廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副研究員牛曉華說，更重要的是，輸血補(bǔ)充紅細(xì)胞的治療方法，只能治標(biāo)，不能治本。
目前臨床上的根治方法是將正常人的造血干細(xì)胞移植給地貧患者，使患者能夠誘導(dǎo)分化出足夠的紅細(xì)胞。然而，造血干細(xì)胞配型的概率非常低，據(jù)統(tǒng)計(jì)，異體基因配型成功的概率在三萬分到一百萬分之間。
目前，造血干細(xì)胞能完全匹配的供體，大多只出現(xiàn)在有血緣關(guān)系的父母親和兄弟姐妹中。再加上費(fèi)用高達(dá)50萬元左右，造血干細(xì)胞移植對(duì)于大多數(shù)地貧患者而言是一種奢望。
培育患者成體細(xì)胞
自身產(chǎn)生正常造血干細(xì)胞
孫筱放團(tuán)隊(duì)多年來致力于干細(xì)胞和地貧的研究，試圖解決地貧患者造血干細(xì)胞來源問題。他們設(shè)想，能否對(duì)地貧患者的基因缺陷進(jìn)行修復(fù)，使得地貧患者自身能夠分化出正常的造血干細(xì)胞。
牛曉華介紹，在實(shí)驗(yàn)中，他們采用了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞進(jìn)行基因修復(fù)。“相比于胚胎干細(xì)胞，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生倫理問題，而且很可能不會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)，也非常適合用來構(gòu)建疾病模型”。
根據(jù)已有技術(shù)，利用患者自身的皮膚細(xì)胞(skin cell)、血細(xì)胞等成體細(xì)胞進(jìn)行“重編程”，就可以培育出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。與胚胎干細(xì)胞一樣，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞可以分化為多種成體干細(xì)胞，具有分化成各種體細(xì)胞的潛能。“如果能使得患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化出正常的造血干細(xì)胞，并移植回地貧患者體內(nèi)，就能實(shí)現(xiàn)造血干細(xì)胞的自體移植。”牛曉華說。
基于這樣大膽的設(shè)想，孫筱放團(tuán)隊(duì)培育出取自于地貧患者的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，利用的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，修復(fù)了誘導(dǎo)多能干細(xì)胞上HBB基因的CD41/42（-CTTT）突變，并保留了它的多能性和多分化能力。
研究人員證實(shí)，修復(fù)后的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化的紅細(xì)胞中正常表達(dá)了HBB基因！也就是說，它能夠分化出正常的造血干細(xì)胞，并*終分化出紅細(xì)胞。
南方日?qǐng)?bào)記者李秀婷通訊員白恬
■延伸
距離臨床運(yùn)用還有很長一段路
據(jù)介紹，孫筱放團(tuán)隊(duì)相關(guān)研究已發(fā)表在創(chuàng)刊逾百年的經(jīng)典生化雜志《JournalofBiologicalChemistry》上，受到了學(xué)術(shù)界的關(guān)注。
這一方法是否同樣也為其他基因缺陷的遺傳病提供了思路？牛曉華給出肯定的回答。一旦該模式地貧臨床治療獲得突破，其他單基因遺傳病的治療也會(huì)很快突破。
雖然這一成果使得β型地貧患者實(shí)現(xiàn)自體造血干細(xì)胞移植成為了可能，但孫筱放強(qiáng)調(diào)，目前想要通過這種技術(shù)臨床治療β型地貧仍有許多瓶頸，“運(yùn)用于臨床還有很長一段路要走”。
“從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的難題是在誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的過程中，如何保證細(xì)胞基因組的穩(wěn)定性。”她介紹。此外，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞分化出的造血干細(xì)胞與正常的造血干細(xì)胞仍有一定的差距。
