近日，中國科學(xué)院昆明動物研究所基因調(diào)控與表觀遺傳學(xué)科組，以 CTCF prevents genomic instability by promoting homologous recombination directed DNA double-strand break repair 為題的論文，在線發(fā)表在 PNAS 上，研究揭示了絕緣子結(jié)合蛋白 CTCF 通過參與 DNA 損傷修復(fù)而幫助維持基因組穩(wěn)定性。

CTCF 是控制染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)和表觀遺傳的關(guān)鍵蛋白，具有組織染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄、作為絕緣子蛋白、參與遺傳印記和參與選擇性剪接等多種功能。CTCF 突變會引起人類小頭畸形癥和智力低下；條件敲除 CTCF，能夠引發(fā)小鼠神經(jīng)元缺失并阻斷淋巴細(xì)胞的增殖和分化，增加腫瘤發(fā)生的機(jī)會；CTCF 可以幫助細(xì)胞抵抗凋亡和 UV 帶來的傷害。針對這些現(xiàn)象，現(xiàn)有研究多從 CTCF 的絕緣子功能和基因表達(dá)調(diào)控層面進(jìn)行解釋，但科研人員認(rèn)為這并不是 CTCF 在這些現(xiàn)象中*直接的功能。許多 CTCF 缺失相關(guān)研究都有一個共同的，類似于影響基因組的穩(wěn)定性的表型；CTCF 可能在維持基因組穩(wěn)定性中有更為直接的功能。

為了尋找對這些現(xiàn)象*簡單的解釋，科研人員研究了 CTCF 在維持基因組穩(wěn)定性和 DNA 損傷修復(fù)中可能發(fā)揮的作用。研究發(fā)現(xiàn)，CTCF 缺陷細(xì)胞存在更多的染色質(zhì)斷裂、染色質(zhì)末端融合。CTCF 敲低的細(xì)胞經(jīng)過 DNA 損傷誘導(dǎo)藥物處理或 UV 照射后會產(chǎn)生更多的γH2A.X 和 53BP1 顆粒（A，B），導(dǎo)致 DDR 關(guān)鍵因子 ATM 活化。激光損傷和 ChIP 實驗發(fā)現(xiàn)，CTCF 可以被招募到 DNA 損傷區(qū)域，這一招募依賴于 ATM、NBS 和 CTCF DNA 結(jié)合域（C, D）�？蒲腥藛T進(jìn)一步使用針對 HR 和 NHEJ 設(shè)計的兩個 DSB 誘導(dǎo)修復(fù)系統(tǒng)，證實 CTCF 的敲低會引起 HR 損傷修復(fù)效率降低。CTCF 與 HR 途徑中關(guān)鍵因子 RAD51 有直接相互作用（E, F, G），CTCF 敲低影響 RAD51 的招募。研究人員推測，CTCF 和 RAD51 一起促進(jìn)同源序列的識別，而增加 DNA 修復(fù)效率（H）。這表明 CTCF 確實參與了維持基因組穩(wěn)定性和 DNA 損傷修復(fù)過程。這將引導(dǎo)科研人員對已發(fā)表的許多研究進(jìn)行重新解釋，也為科研人員從染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)組織層面研究基因組穩(wěn)定性維持開啟了新視角。