中國(guó)科大等發(fā)現(xiàn) NLRP3 炎癥小體特異性抑制劑

近日，中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、醫(yī)學(xué)中心和中科院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，與廈門大學(xué)、中科院強(qiáng)磁場(chǎng)科學(xué)中心合作，發(fā)現(xiàn)一個(gè) NLRP3 炎癥小體特異性抑制劑 CY-09。相關(guān)研究成果以 Identification of a selective ａnd direct NLRP3 inhibitor to treat inflammatory disorders 為題，在線發(fā)表在 J Exp Med 上。 　　NLRP3 炎癥小體是由胞內(nèi)固有免疫受體 NLRP3、接頭蛋白 ASC 和蛋白酶 caspase- 1 作為核心組成的多蛋白復(fù)合物，該復(fù)合物組裝能夠誘導(dǎo)促炎因子 IL-1b 和 IL-18 等的成熟和分泌，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。NLRP3 炎癥小體活化與多種人類重大疾病的發(fā)生關(guān)系密切。NLRP3 自身突變導(dǎo)致一類自身炎癥性疾病，包括家族性寒冷型自身炎癥性綜合征(FCAS)、穆 - 韋二氏綜合征(MWS) 和慢性幼兒性神經(jīng)皮膚關(guān)節(jié)綜合征 (CINCA)。此外，NLRP3 炎癥小體能夠被各種異常代謝產(chǎn)物，包括高血糖、飽和脂肪酸、膽固醇結(jié)晶、尿酸結(jié)晶、β- 淀粉樣蛋白等激活，所以 NLRP3 炎癥小體在 2 型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、痛風(fēng)、神經(jīng)退行性疾病、多發(fā)性硬化癥等疾病的發(fā)生中起重要作用。因此，NLRP3 炎癥小體是上述疾病重要的候選干預(yù)靶點(diǎn)。

盡管 NLRP3 炎癥小體參與多種人類重大疾病的發(fā)生過程，但目前還沒有靶向 NLRP3 炎癥小體的臨床藥物，靶向 NLRP3 本身的特異性抑制劑的發(fā)現(xiàn)受到學(xué)術(shù)界和工業(yè)界的極大關(guān)注。盡管已有多個(gè)小分子被報(bào)道可抑制 NLRP3 炎癥小體活化，但這些小分子要么靶向 NLRP3 的上游信號(hào)，要么可抑制其它炎癥信號(hào)通路或者其它炎癥小體的活化，并不能特異性抑制 NLRP3 炎癥小體活化。實(shí)際上，只有靶向 NLRP3 本身才能夠特異性抑制 NLRP3 炎癥小體的活化。

研究人員通過前期篩選和后續(xù)研究，鑒定了一種名為 CY-09 的化合物可以直接靶向 NLRP3 蛋白，從而抑制 NLRP3 炎癥小體組裝和后續(xù)的 IL-1b 產(chǎn)生。CY-09 可直接結(jié)合到 NLRP3 蛋白的 ATP 結(jié)合區(qū)域，從而抑制其 ATP 水解活性，繼而抑制其多聚化和后續(xù)炎癥小體復(fù)合物的組裝。CY-09 特異性抑制 NLRP3 炎癥小體活化，對(duì)其它的炎癥小體或者 NF-kB 等促炎信號(hào)通路的活化沒有影響，說明 CY-09 為 NLRP3 的特異性抑制劑。

研究人員評(píng)估了 CY-09 在 NLRP3 相關(guān)的炎癥型疾病動(dòng)物模型中的疾病治療效果。在穆 - 韋二氏綜合征 (MWS) 動(dòng)物模型中，CY-09 可以有效抑制 NLRP3 突變導(dǎo)致的小鼠死亡，維持小鼠的生存。在 2 型糖尿病小鼠中，CY-09 可逆轉(zhuǎn)糖尿病的發(fā)生，起到減輕體重、降低血糖和改善胰島素抵抗的效果。該項(xiàng)研究的科學(xué)意義在于：（1）證明 NLRP3 本身可以作為小分子藥物的靶標(biāo)；（2）表明 CY-09 及其類似物可作為 NLRP3 相關(guān)炎癥性疾病的候選藥物；（3）提示靶向 NLRP3 炎癥小體的抗炎治療有可能作為新的 2 型糖尿病干預(yù)策略。