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15 年時間來開發(fā)治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的基因療法齊一生物
杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）
杜氏肌營養(yǎng)不良癥是*常見的一種肌營養(yǎng)不良癥。全世界大約 5000 個男嬰中就有 1 名患者。患病的兒童從 4 歲開始出現(xiàn)肌肉無力癥狀，并迅速惡化，通常在 12 歲之前失去行走能力。所有 DMD 患者*終會有呼吸道或心臟衰竭癥狀，預(yù)期壽命只有 26 歲。目前，DMD 沒有治愈方法，物理治療和矯正手術(shù)可能有助于改善一些癥狀。
▲杜氏肌營養(yǎng)不良癥會使患者肌肉萎縮和無力，逐漸不能行走（圖片來源：VOANews）
杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥是由于肌營養(yǎng)不良蛋白基因（DMD 基因）突變引起，這個基因?qū)S持肌纖維的細(xì)胞膜十分重要。因此，科學(xué)家正在研究基因療法，希望能夠找到治療 DMD 的方法。
基因療法是把一個正常的基因送入患者細(xì)胞，取代出現(xiàn)突變的基因。對于一些嚴(yán)重的遺傳疾病來說，基因療法能帶來根治疾病的希望。
2016 年 9 月，F(xiàn)DA 已經(jīng)批準(zhǔn)了首個杜氏肌營養(yǎng)不良癥藥物 Exondys 51，治療 DMD 基因的第 51 號外顯子突變的患者。這些患者大概占所有 DMD 患者比例的 13%。但對于其他患者來說，他們?nèi)匀恍枰行У闹委熓侄巍?/p>
DMD 基因（肌營養(yǎng)不良蛋白基因）的完整編碼部分長達(dá) 14000 多個堿基，是人類基因組中第三大基因。它的長度超過了目前基因療法所使用的病毒能夠裝載的基因長度的 3 倍！因此，對于杜氏肌肉營養(yǎng)不良癥患者來說，DMD 基因的長度是開發(fā)基因療法時難以逾越的障礙。
27 年前 1 個罕見病例的啟示
現(xiàn)在，一個 27 年前的發(fā)現(xiàn)有望帶來治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥的基因療法。
1990 年，來自英國的肌營養(yǎng)不良癥研究專家 Kay Davies 博士發(fā)現(xiàn)了一個杜氏肌營養(yǎng)不良癥的罕見病例，他竟然活到了 61 歲，并且還能夠在拐杖的幫助下行走！
通常，DMD 基因上的少數(shù)幾個位點突變就會引起肌營養(yǎng)不良疾病。但是 Davies 博士記錄的這位患者竟然缺失了 DMD 基因長度的 46%（幾千個位點）。
▲英國牛津大學(xué) Kay Davies 教授發(fā)現(xiàn)了這個罕見 DMD 病例（圖片來源：牛津大學(xué)）
Davies 博士和其他科學(xué)家從這位 61 歲的患者身上意識到了一種解決辦法，那就是保留基因中*關(guān)鍵功能的部分，而去掉其它不必要的區(qū)域。
2002 年時，俄亥俄州立大學(xué) （Ohio State University） 副教授 Scott Harper 博士和他的同事 Jeff Chamberlain 博士成功地將肌營養(yǎng)不良蛋白基因縮短到了約 4000 個堿基。
目前，3 個不同的美國研究團(tuán)隊據(jù)此設(shè)計出足夠小的微型 DMD 基因，使其能夠被裝入病毒，從而送到細(xì)胞里發(fā)揮治療作用。
這種迷你基因療法，很快就要進(jìn)入臨床試驗評估效果。項試驗將由生物技術(shù)公司 Sarepta Therapeutics 和慈善基金會 Parent Project Muscular Dystrophy 支持，*快下個月就能在位于美國俄亥俄州哥倫布市的全國兒童醫(yī)院（Nationwide Children’s Hospital）開始。另兩項試驗分別來自美國生物技術(shù)公司 Solid Biosciences 和輝瑞（Pfizer），預(yù)計將在 2017 年底和 2018 年上半年開始。
科研人員花費了 15 年時間來開發(fā)這種迷你基因療法，找到一個能夠?qū)⒒蛲瑫r送往心肌、隔肌和四肢肌肉的病毒非常困難。此外，大規(guī)模的生產(chǎn)這種病毒至今也不是一件容易的事情。支持這項試驗的基金會創(chuàng)始人 Pat Furlong 女士說，她將向全國兒童醫(yī)院捐贈 240 萬美元用以進(jìn)行這項試驗。這其中的大部分將用于在高科技的潔凈室中生產(chǎn)病毒。
在進(jìn)入臨床試驗以前，科學(xué)家們已經(jīng)在大型動物實驗中取得了不錯的結(jié)果。法國基因療法中心 Genethon 發(fā)表的一項研究顯示，接受了迷你基因療法的狗能夠跳過一個小型障礙去抓取一個玩具。
▲在經(jīng)過基因治療的狗肌肉細(xì)胞中觀察到基因活性恢復(fù)（圖片來源：MIT）
未來和希望
盡管即將開始的這 3 項基因療法臨床試驗不會很完美，但是醫(yī)生仍然希望它可以顯著延長患者壽命，改善患者的生活狀態(tài)，就像 27 年前那位 61 歲的患者一樣。Scott Harper 博士表示：“這將帶來戲劇性的變化，我們能夠延長這些男孩的生命數(shù)十年之久。”
這 3 項試驗還未正式公布之前，患兒的家長們就已經(jīng)迫不及待想加入臨床試驗。在全國兒童醫(yī)院進(jìn)行的試驗將分為兩組，其中一組為 3 個月到 3 歲大的嬰兒患者，另一組為 3 到 7 歲大的幼兒患者。每位患者都將通過靜脈注射接受 10 的 15 次方個病毒。
▲Nationwide Children＇s Hospital 是美國*佳的兒童醫(yī)院，即將開展治療 DMD 的基因療法臨床試驗 （圖片來源：維基百科）
試驗的首席研究員、俄亥俄州立大學(xué)的 Louise Rodino-Klapac 教授說他們初步計劃在 12 位患者身上展開試驗。她指出，試驗仍有多種失敗的可能，比如說患者的肌肉已經(jīng)受到了過度的損害而無法恢復(fù)，以及患者的免疫系統(tǒng)可能對病毒展開攻擊使基因無法被送到肌肉細(xì)胞。
無論如何，關(guān)于這個即將開展的全球首個針對全身肌肉的基因療法試驗，許多人都寄予厚望。
對于患兒和他們的家庭來說，這項試驗意味著很多。由于新藥開發(fā)的漫長過程，對于許多患兒來說，這也許是他們擺脫輪椅的機(jī)會。
▲一名 12 歲的肌營養(yǎng)不良癥患者 Luka 在攝影師的想象力之下完成自己無法做的事情，希望照片有一天能成為現(xiàn)實（圖片作者：Matej Peljhan）
參考資料：
[1] Doctors Plan Bold Test of Gene Therapy on Boys with Muscular Dystrophy
[2] CRISPR Cas9 Startup Exonics Therapeutics Launches in Boston
