暨南大學(xué)藥學(xué)院團(tuán)隊(duì)在著名學(xué)術(shù)期刊《臨床研究雜志》（The Journal of Clinical Investigation，影響因子 12.78）在線全文發(fā)表了題為“Pericyte-targeting prodrug overcomes tumor resistance to vascular disrupting agents”的研究論文，首次報(bào)道了 FAPα酶激活式長(zhǎng)春堿類前藥 Z -GP-DAVLBH 通過(guò)靶向腫瘤周細(xì)胞選擇性破壞腫瘤血管，從而抑制多種惡性腫瘤和阻止腫瘤的轉(zhuǎn)移作用及其機(jī)制。葉文才教授、張冬梅教授和陳河如教授為該論文的共同通訊作者；陳敏鋒博士和雷雪萍博士為共同作者；附屬醫(yī)院羅良平教授、南方醫(yī)科大學(xué)馬安德教授、廣州醫(yī)科大學(xué)李洪勝教授等合作開(kāi)展了此項(xiàng)研究工作。

腫瘤血管為腫瘤組織輸送氧氣和養(yǎng)分，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演著十分重要的角色，因此，靶向腫瘤血管是一種有效的腫瘤治療方案。血管破壞劑通過(guò)損傷腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞從而特異性地破壞腫瘤血管，在臨床試驗(yàn)中發(fā)揮了良好的抗腫瘤療效。然而，由于血管破壞劑不能破壞腫瘤邊緣組織的血管，因此血管破壞劑治療后會(huì)在腫瘤邊緣組織殘留明顯的“生存圈”，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。多年來(lái)人們一直嘗試將血管破壞劑和放、化療藥物聯(lián)合用藥等方法來(lái)消除生存圈，但臨床效果一直不理想。因此，發(fā)現(xiàn)一種既可破壞腫瘤血管也可抑制生存圈的治療方法，無(wú)疑具有重大的臨床應(yīng)用價(jià)值。

該團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)五年多的探索，發(fā)現(xiàn)腫瘤邊緣組織的血管周細(xì)胞覆蓋率較高，并創(chuàng)造性地提出靶向腫瘤血管周細(xì)胞來(lái)破壞腫瘤血管和生成圈這一設(shè)想。為了靶向腫瘤血管周細(xì)胞，該團(tuán)隊(duì)利用 FAPα酶選擇性高表達(dá)于腫瘤血管周細(xì)胞的這一特性，以長(zhǎng)春堿衍生物 DAVLBH 設(shè)計(jì)并合成了 FAPα酶激活式長(zhǎng)春堿前藥 Z -GP-DAVLBH。該前藥可特異性被腫瘤血管周細(xì)胞表達(dá)的 FAPα酶水解，從而誘導(dǎo)腫瘤血管周細(xì)胞收縮、脫落，引起腫瘤中心及邊緣的血管破裂，導(dǎo)致整個(gè)腫瘤組織缺血缺氧而壞死。該研究首次闡明了靶向腫瘤周細(xì)胞是一種既可破壞腫瘤血管，又可有效克服腫瘤治療耐受的全新治療策略。

作為個(gè)靶向周細(xì)胞的腫瘤血管破壞劑類候選藥物，Z-GP-DAVLBH 除了可誘導(dǎo)乳腺癌、肺癌、肝癌、宮頸癌和鼻咽癌裸鼠皮下移植瘤模型萎縮和消失外，還可誘導(dǎo)乳腺癌肺轉(zhuǎn)移病灶的壞死和消失。另外，Z-GP-DAVLBH 在治療劑量下對(duì)荷瘤裸鼠的毒副作用比長(zhǎng)春堿低，對(duì)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)影響較小，對(duì)心、肝、脾、肺、腎和骨髓等臟器組織無(wú)明顯損傷，提示其具有良好的成藥性，具廣泛的應(yīng)用前景。