ELISA試劑-齊一生物

科學(xué)家研制出了一種可以預(yù)防心血管疾病的疫苗。在小鼠實(shí)驗(yàn)獲得成功之后，這種可以預(yù)防高水平膽固醇和動脈粥樣硬化的疫苗進(jìn)入了 I 期臨床實(shí)驗(yàn)。

這一研究于近日發(fā)表在 European Heart Journal 期刊上。它首次提出可以通過對轉(zhuǎn)基因小鼠的免疫誘導(dǎo)產(chǎn)生一種拮抗 PCSK9 酶的抗體。PCSK9 酶即前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 -9，可阻止血液中低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）的清除，即人們所俗稱的“壞”膽固醇。

遺傳因素或不良的生活習(xí)慣均可導(dǎo)致 LDL- c 的升高，而這部分人在未來較早地發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)則會大大增加。這些由動脈粥樣硬化導(dǎo)致的心臟、血管疾病目前已超過傳染病成為全球疾病和死因構(gòu)成主要部分。目前，他汀類藥物可有效降低 LDL-c，但必須每天服用，并可能會對某些人產(chǎn)生一定的副作用。而新一代降脂藥 PCSK9 抑制劑，雖然具有高效性，但其效果短暫，從而導(dǎo)致頻繁的使用和高昂的成本。

該研究表明給高脂飲食小鼠（目的是誘導(dǎo)高膽固醇和動脈粥樣硬化）皮下注射 AT04A 疫苗，與未注射疫苗的小鼠相比，其總膽固醇水平降低 53%，血管動脈粥樣硬化損傷減輕 64%，血管炎癥生物標(biāo)志物降低 21-28%。此外，誘導(dǎo)生成的抗體在整個研究期間都保持功能，研究結(jié)束時濃度仍然很高。

研究的作者，AFFiRis 首席技術(shù)官 Günther Staffler 博士說：“AT04A 能夠于整個研究期間在給藥小鼠中誘導(dǎo)靶向作用于 PCSK9 酶的抗體。因此，膽固醇水平以一致、持久的方式降低，從而減少了動脈中的脂肪沉積物和動脈粥樣硬化損傷以及動脈壁炎癥。”

總膽固醇的降低水平與誘導(dǎo)的抗體的濃度顯著相關(guān)，證明誘導(dǎo)的抗體導(dǎo)致了膽固醇降低，并且*終能減少動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。由于抗體濃度在研究結(jié)束時仍保持較高的水平，可以猜想他們在隨后的一段時間內(nèi)會繼續(xù)降低膽固醇水平，發(fā)揮持久的效果，像之前研究展示的一樣。

“如果這些發(fā)現(xiàn)能夠適用于人類，這可能意味著，我們可以基于誘導(dǎo)抗體在接種疫苗后能持續(xù)存在幾個月，從而開發(fā)出一種持久的治療方法，在首次接種疫苗后，只需要一年再增強(qiáng)一次，這將給患者帶來更有效、更方便的治療方法，以及更高的依從性。”

PCSK9 是一種由由肝臟合成的蛋白酶，釋放入血后與 LDL 受體結(jié)合，促進(jìn) LDL 受體降解，從而減弱肝細(xì)胞攝取膽固醇的能力，使血漿 LDL- c 水平升高。當(dāng)注射 AT04A 疫苗后，它能夠誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生拮抗 PCSK9 酶的抗體，從而使 LDL 受體更好地發(fā)揮作用。

AT04A 的給藥方法與傳統(tǒng)疫苗類似，”Staffler 博士解釋說，“但區(qū)別在于，傳統(tǒng)疫苗會誘導(dǎo)特異性針對外源性細(xì)菌或病毒蛋白質(zhì)的抗體，而 AT04A 誘導(dǎo)的抗體靶向作用于我們體內(nèi)產(chǎn)生的內(nèi)源性蛋白。這其實(shí)是一種免疫療法。”

2015 年，奧地利維也納醫(yī)科大學(xué)臨床藥理學(xué)系開啟了一期臨床研究，研究人員在 72 名健康人中檢測了 AT04A 和另一種分子 AT06A，以評估其安全性和活性。該研究預(yù)計(jì)在今年年底完成。

在相關(guān)社論中，德國薩爾蘭大學(xué)的 Ulrich Laufs 教授和英國布里斯托大學(xué)及美國韋恩州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Brian Ference 教授表示：“進(jìn)一步評估抗 PCSK9 疫苗對低密度脂蛋白的長期降低水平以及對動脈粥樣硬化事件的預(yù)防是有希望的。”然而，他們說“安全性，人體反應(yīng)性以及非常重要但尚不清楚的長期免疫效應(yīng)在臨床開發(fā)過程中需要得到很好地解決”。特別是一些研究表明，利用他汀類藥物和其他藥物降低總膽固醇與新發(fā)糖尿病的增加有關(guān)。

“因此，使用針對 PCSK9 的疫苗長期降低 LDL 膽固醇的一個潛在安全性問題就是新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的可能性。但是在短期內(nèi)，他汀類藥物和 PCS9 抗體對低密度脂蛋白膽固醇降低帶來的益處似乎是遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。”