RIPs II 是能導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)翻譯終止而引起細(xì)胞死亡的一類(lèi)劇毒毒素，包括蓖麻毒素、腸出血性大腸桿菌 O157:H7 分泌的志賀樣毒素和豬水腫病毒素等。由于 RIPs II 與生物安全和重大傳染病密切相關(guān)，對(duì) RIPs II 解毒藥物的探索一直是研究熱點(diǎn)。目前針對(duì) RIPs II 抑制劑報(bào)道很多，但尚未發(fā)現(xiàn)一種小分子化合物對(duì)染毒動(dòng)物模型有確切的治療效果；毒素中和性抗體的研究盡管取得一定進(jìn)展，但由于在實(shí)驗(yàn)治療效果和制造成本上的局限性阻礙了其在臨床中的應(yīng)用，且面臨潛在的毒素多樣性識(shí)別的挑戰(zhàn)。

該課題組長(zhǎng)期開(kāi)展從天然化合物中篩選 RIPs II 抑制劑的研究，發(fā)現(xiàn)中藥成分黃芩苷可以體外抑制蓖麻毒素和 II 型志賀毒素的生物學(xué)活性，顯著提高染毒小鼠的存活率。為了揭示其作用機(jī)制，該課題組與中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所饒子和課題組合作解析了分辨率為 2.2Å的蓖麻毒素 A 亞基 - 黃芩苷復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)。與直接靶向蛋白活性中心的小分子抑制劑的作用完全不同，黃芩苷可以誘導(dǎo)蓖麻毒素形成“串聯(lián)式”多聚體，阻礙活性中心的暴露（見(jiàn)圖 1），從而抑制毒素的生物學(xué)活性，并分析和驗(yàn)證了相應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)。

該課題組進(jìn)一步通過(guò)建立腸出血性大腸桿菌感染動(dòng)物模型研究了黃芩苷對(duì) O157:H7 感染小鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)黃芩苷對(duì)感染小鼠具有有效治療作用，保護(hù)率高達(dá) 80%，攻菌對(duì)照組全部死亡；結(jié)果提示黃芩苷可以作為治療人腸出血性大腸桿菌（O157:H7 和 O104：H4 等）感染的候選藥物。基于此成果目前該課題組已經(jīng)與天津生物聯(lián)合研究院展開(kāi)合作共同開(kāi)發(fā)黃芩苷作為治療腸出血性大腸桿菌感染的治療新藥。

上述研究成果相繼發(fā)表于 J Biol Chem. 2015 May 15;290（20）:12899-907、Antimicrob Agents Chemother. 2015 Nov;59（11）:7054-60 和 Front Microbiol. 2017 Mar 9;8:395；美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)（ACS）旗下 Chem. Res. Toxicol 雜志以 Spotlight 的形式對(duì)該研究進(jìn)行了報(bào)道和評(píng)價(jià)。此外，相關(guān)研究還獲得 2 項(xiàng)國(guó)家發(fā)明（ZL201410066491.X 和 ZL201410166500.2）。

圖 1 蓖麻毒素 A 亞基與黃芩苷復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)