近年來，隨著腫瘤發(fā)病率的顯著提升、器官移植的大量開展、艾滋病等免疫缺陷病的廣泛流行，廣譜抗生素、免疫抑制劑、抗腫瘤藥物及化療等臨床治療手段導(dǎo)致了日益增多的免疫力受損病人，伴隨而來的是日趨增高的真菌感染發(fā)病率。全球每年死于侵襲性真菌感染的人數(shù)高達(dá) 150 萬(wàn)，其致死率高于 50%。國(guó)內(nèi) ICU 患者中侵襲性真菌感染的發(fā)病率也在不斷增加，約占醫(yī)院獲得性感染的 8～15%；病死率很高，僅次于血液系統(tǒng)腫瘤患者，其中侵襲性念珠菌感染的病死率達(dá) 30%～60%，而念珠菌血癥的病死率更高達(dá) 40%～75%。目前臨床用于治療真菌感染的藥物僅有氟康唑、伊曲康挫、伏力康唑、卡波芬凈、米卡芬凈和兩性霉素 B 等屈指可數(shù)的幾種藥物。隨著這些抗菌藥物的使用，真菌耐藥性的產(chǎn)生越來越普遍，并且具有交叉耐藥性，使得真菌感染的防治面臨更為嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。

激活和增強(qiáng)宿主固有免疫反應(yīng)來抵抗真菌感染將為臨床治療提供一個(gè)新的途徑。免疫細(xì)胞表面的模式識(shí)別受體可識(shí)別病原微生物所特有的保守分子模式引起一系列免疫反應(yīng)。C 型凝集素受體在抗真菌免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。激活和增強(qiáng)宿主固有免疫反應(yīng)來抵抗真菌感染將為臨床治療提供一個(gè)新的途徑。

清華大學(xué)林欣教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)應(yīng)激蛋白 JNK1 可通過抑制轉(zhuǎn)錄因子 NFAT 從而負(fù)調(diào)控一種 C 型凝集素受體 CD23 的表達(dá)。CD23 可識(shí)別真菌表面成分進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氮分子一氧化氮，從而大量殺滅真菌。更重要的是，兩種 JNK 抑制劑 SP600125 和 JNK-IN- 8 在動(dòng)物模型和細(xì)胞水平都顯示出了良好的抗真菌感染治療效果。這些發(fā)現(xiàn)首次從分子和動(dòng)物機(jī)體水平明確揭示了 JNK1 負(fù)調(diào)控抗真菌感染的作用機(jī)制，揭示了 JNK1 可作為一個(gè)潛在的“藥物靶點(diǎn)”，通過抑制 JNK1 的功能來增強(qiáng)機(jī)體抗真菌的天然免疫反應(yīng)用于臨床深部真菌感染的治療。

林欣教授（右）、趙學(xué)強(qiáng)副研究員（中）和博士研究生郭亞慧（左）討論分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果

這一重要成果近期發(fā)表在醫(yī)學(xué)免疫學(xué)期刊 Nature Medicine 雜志上，趙學(xué)強(qiáng)副研究員和博士研究生郭亞慧是本文的共同作者；同時(shí)林欣課題組還就抗真菌治療提交了題為“JNK 抑制劑在制備藥物中的用途”的申請(qǐng)，并已獲得局的正式受理。