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雷公藤研究前景速遞
點擊次數(shù)：420 發(fā)布時間：2017/4/18
雷公藤，又叫黃藤、黃臘藤、菜蟲藥、紅藥、水莽草。它是中草藥的瑰寶，由于其應(yīng)用面廣、療效顯著，且對疑難頑癥具有獨特治療作用而成為研究的熱點，不過，它也具有很大的毒性。我國雷公藤研究是在總結(jié)民間治療麻風、風濕病的基礎(chǔ)上進行的全面系統(tǒng)研究。在臨床上，從治療風濕性關(guān)節(jié)炎已發(fā)展到治療紅斑狼瘡、銀屑病、腎炎和腫瘤研究等多種常見病和疑難雜癥的研究；在基礎(chǔ)領(lǐng)域，則進行了生物、化學、藥理、免疫和毒理等方面的研究；在藥化上，進行了粗制劑、有效部位和有效成分的研究，已取得近百種單體，發(fā)現(xiàn)了不少有活性的物質(zhì)，如雷公藤堿（wilfordine），雷公藤次堿（wilforine），雷公藤堿乙（wilforgine），雷公藤堿丁即雷公藤春堿（wil-皮酰胺（celacinnine），南蛇藤β-呋喃甲酸胺（celafurine），南蛇藤芐酰胺（celagbenzine），雷公藤內(nèi)酯（wilforlide）A、B，雷酚萜醇（triptonoterpenol），16-羥基雷公藤內(nèi)酯醇（16-hydroxytripto-lide），雷公藤內(nèi)酯醇即雷公藤甲素（triptolide），表雷公藤內(nèi)酯三醇（epitriptriolide），雷貝殼杉烷內(nèi)酯（tripterifordine），對映-雷貝殼杉烷內(nèi)酯（antriptolactone），雷公藤酸（tripterygic acid），直楔草酸（orthosphenic acid），β-谷甾醇（β-sitosterol）及胡蘿卜甙（daucosterol）等。
雷公藤紅素（celastrol）與齊名，被《細胞》雜志列為*有可能被開發(fā)成為現(xiàn)代藥物的5種傳統(tǒng)天然藥用化合物。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)雷公藤（thunder god vine）中的一種化合物（即雷公藤紅素）可以減少肥胖小鼠的食物攝取，使其體重下降45%。這種化合物是通過增強一種叫做瘦素（leptin）的食欲抑制激素的作用，來發(fā)揮其強有力的減肥效應(yīng)的。此外，還有研究人員雷公藤有潛力抑制肺癌、胰腺癌和前列腺癌等癌癥�；诖耍【庒槍坠俟δ苎芯吭谶^去一段時間以來的進展進行一番盤點，以饗讀者。
doi:10.1016/j.molcel.2017.03.008
從廈門大學獲悉，該校藥學院張曉坤教授課題組的一項*新成果在一流學術(shù)期刊《細胞》雜志子刊《分子細胞》發(fā)表，揭示了從傳統(tǒng)藥用植物雷公藤中分離提取的雷公藤紅素調(diào)控代謝的重要作用靶點和機制，發(fā)現(xiàn)肥胖的潛在治療方法。
*近發(fā)現(xiàn)的雷公藤紅素的超級減肥作用更使這一傳統(tǒng)中藥成分風靡世界。然而雷公藤紅素具體的作用靶點不清、分子機制不明， 一直阻礙了將其開發(fā)成為現(xiàn)代藥物。
而張曉坤教授課題組*新發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能夠結(jié)合于細胞核中的孤兒核受體Nur77，誘導產(chǎn)生特定的機理作用，清除損傷的線粒體，從而抑制炎癥及肥胖等相關(guān)疾病。實驗結(jié)果明顯看出，雷公藤紅素有效地抑制了喂食高脂肪飲食的小鼠體重增加。
這一結(jié)果確定了雷公藤紅素作用的特異性靶點及新型的分子作用機理，突破了天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為現(xiàn)代藥物過程中的重大難題，為開發(fā)雷公藤紅素的藥用價值奠定了強而有力的理論基礎(chǔ)，有利于推動炎癥性疾病及肥胖治療藥物的開發(fā)。在調(diào)節(jié)代謝中起重要作用的孤兒核受體Nur77，將是治療肥胖的潛在藥物靶點。
2.胖紙的福音 哈佛大學新發(fā)現(xiàn)的減肥神藥
doi:10.1038/nm.4145; doi:10.1016/j.cell.2015.05.011
哈佛大學Umut Ozcan教授團隊*近發(fā)表了一系列重量級文章，減肥神藥呼之欲出。
瘦蛋白（leptin，又稱“瘦素”）是一種調(diào)節(jié)多項生理指標的蛋白類激素，它與食物攝入、能量釋放、繁殖、免疫系統(tǒng)和葡萄糖代謝都密切相關(guān)。二十年前，當瘦蛋白首次被發(fā)現(xiàn)時，人們覺得治療肥胖有望了。但到目前為止，以瘦蛋白為靶點的減肥藥研發(fā)還在奮戰(zhàn)中。其中一個機制是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的平衡一旦打破，就會啟動一套非常復雜的信號通路——未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）。作為細胞的防御手段，激活UPR能穩(wěn)定或重建內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，對細胞正常的生理過程非常重要。不過持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)會助長多種疾病，包括II型糖尿病、癌癥、動脈粥樣硬化、炎癥和神經(jīng)退行性疾病。
不久前，Ozcan教授團隊證明了下丘腦神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是形成瘦蛋白抵抗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，隨之而來的就是肥胖。對于老鼠這樣瘦蛋白敏感的動物，用4-苯丁酸鈉（4-PBA）和�；切苋パ跄懰幔═UDCA）可以減輕其體重。但這些化合物藥效太弱，對人沒什么用。X盒結(jié)合蛋白1（XBP1s）的剪接形式是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的主要感受器，該團隊還研究了XBP1s對瘦蛋白信號的調(diào)節(jié)作用。
基于以上成果，該團隊搜索了布羅德研究所（Broad Institute）的小分子基因表達譜數(shù)據(jù)庫（CMAP），他們要找尋的小分子對基因調(diào)控的效果，要與XBP1s過表達的組織或4-PBA/TUDCA治療后的小鼠組織類似。他們成功鎖定了一個分子——雷公藤紅素，它是潛在的瘦蛋白增敏劑，能減少肥胖小鼠的食物攝入并降低體重。
雷公藤紅素由CMAP綜合分析了肝臟細胞和下丘腦細胞的六個不同的基因表達數(shù)據(jù)后得到，它能有效緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和瘦蛋白抵抗。因此，該團隊繼續(xù)以雷公藤紅素的基因表達圖譜為標桿，繼續(xù)尋找新的瘦蛋白增敏劑。
在CMAP幫助下，該團隊成功發(fā)現(xiàn)了一個化合物withaferin A，它和雷公藤紅素的基因表達圖譜非常類似。Withaferin A屬于睡茄內(nèi)酯家族，是一種甾體內(nèi)酯化合物。它提取自藥用植物睡茄（Withania somnifera）的葉子、漿果和根部。Withaferin A是睡茄50余種提取物中的一個，這種植物在傳統(tǒng)印度醫(yī)學中被用于治療癌癥、焦慮、衰老、炎癥和自身免疫疾病。
3. Cell Metab：新研究再證明“減肥仙草”真的有效！
doi: 10.1016/j.cmet.2015.08.005
近日，來自美國NIH的研究人員在學術(shù)期刊Cell Metabolism上在線發(fā)表了一項*新研究進展，他們在這項研究中發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素激活熱激因子HSF1可以增加能量消耗并幫助小鼠抵抗高脂飲食誘導的肥胖。這對于肥胖及相關(guān)代謝綜合征的治療具有一定提示意義。
之前一項發(fā)表在Cell上的研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可以抑制食物攝入，阻斷能量消耗的下降，進而抵抗肥胖的發(fā)生，但這項*新研究表明雷公藤紅素的抗肥胖作用并不僅限于此。
在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)熱激因子1（HSF1）能夠通過激活脂肪組織和肌肉組織內(nèi)PGC1a依賴性的代謝基因表達進而調(diào)節(jié)能量消耗，他們在小鼠體內(nèi)利用基因操作方法調(diào)節(jié)HSF1表達水平可以改變小鼠白色脂肪重塑以及產(chǎn)熱變化，同時利用雷公藤紅素激活HSF1還可以增強小鼠的能量消耗以及脂肪組織和肌肉組織內(nèi)的線粒體功能，并可以幫助小鼠抵抗高脂飲食誘導的肥胖，胰島素抵抗以及肝臟脂肪變性。他們還發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)敲除HSF1可以消除這種通過雷公藤紅素處理獲得的代謝改善。
4. Am J Physiol：雷公藤抑制胰腺癌細胞生長和存活
doi:10.1152/ajpgi.00466.2013
蛋白GRP78能保護癌細胞免于死亡，在癌癥細胞和組織中比在正常器官中更豐富，并且被認為在幫助胰腺癌細胞生存和發(fā)展中發(fā)揮作用。但美國明尼蘇達大學研究人員現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雷公藤提取物能抑制GRP78，*終導致胰腺癌細胞死亡。
細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中發(fā)生的蛋白質(zhì)折疊過程，如果蛋白質(zhì)折疊速度不夠快，未折疊蛋白會開始堆積，細胞將處于應(yīng)激環(huán)境下。長期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活一個名為“未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）”細胞進程。*初，UPR有助于“發(fā)動”細胞的蛋白質(zhì)折疊能力，使其能夠正常工作。但如果問題不能解決，UPR會觸發(fā)細胞死亡。而GRP78能幫助細胞長時間存活，以便UPR糾正蛋白質(zhì)折疊問題。GRP78在胰腺癌細胞中，有助于癌細胞規(guī)避細胞死亡，使它們能夠生存和增殖。
雷公藤先前已被證明對胰腺癌細胞的存活率有負面影響，并能阻止生長、蔓延。在這項研究中，研究員觀察雷公藤甲素對人胰腺癌細胞和組織的影響。他們發(fā)現(xiàn)，UPR在雷公藤甲素處理的細胞中正常運作。
研究表明，盡管GRP78的表達增加賦予腫瘤細胞生存優(yōu)勢，但長時間暴露在雷公藤甲素下能誘導慢性ER應(yīng)激，*終導致癌細胞死亡。在這種情況下，由雷公藤甲素活化ER應(yīng)激途徑抑制GRP78提供了抑制胰腺癌細胞生長和存活的一個新穎機制。
5. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Ann Rheum Dis：雷公藤治療類風濕關(guān)節(jié)炎
doi:10.1136/annrheumdis-2013-204807
近日，一項新研究證實傳統(tǒng)中國草藥雷公藤與氨甲喋呤一樣，可用于緩解關(guān)節(jié)疼痛和炎癥，氨甲喋呤是控制活動性類風濕關(guān)節(jié)炎癥狀的標準治療藥物，相關(guān)研究結(jié)論發(fā)表在Annals of the Rheumatic Diseases雜志上。
此外，雷公藤與氨甲喋呤聯(lián)用，比單用甲氨蝶呤治療更有效。在中國傳統(tǒng)醫(yī)學中，雷公藤用于治療關(guān)節(jié)疼痛，腫脹和炎癥，并且已經(jīng)在中國被批準用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎。
該研究小組隨機分配207例活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者為三個治療組：其中一組給予甲氨蝶呤12.5毫克，每周一次；一組給予一天3次雷公藤20毫克，還有一組給予兩者的組合，共持續(xù)24個星期。
研究人員希望找出哪一給藥方案將充分緩解癥狀，達到ACR 50反應(yīng)。大多數(shù)（174例患者，總?cè)藬?shù)的84％）參與者完成了試驗的全部24周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單用甲氨蝶呤治療患者達到ACR 50的比例幾乎是46.5％，單用雷公藤治療患者達到ACR 50的比例幾乎是55％，合用組治療患者達到ACR 50的比例為77％。并且不同治療組類型之間副作用頻率或類型差別不大。
超過300種化合物已在雷公藤中被確定，包括二萜類化合物，其中有實驗研究表明，二萜類化合物可以抑制控制炎癥基因和抑制免疫反應(yīng)。雷公藤根提取物*近被研究發(fā)現(xiàn)有治療自身免疫性疾病和一些癌癥潛能。
但研究人員警告說，24星期得治療時間太短，不足以評估疾病進展，并且試驗中使用甲氨蝶呤的劑量比通常西方患者使用的劑量低。但他們認為雷公藤可能是一種有前途藥物治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎。
6. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Carcinogenesis：研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素的直接靶點
doi:10.1093/carcin/bgt395
肺癌是目前全球發(fā)病率的惡性腫瘤，病人預后很差，5年生存率僅為15%，因此發(fā)現(xiàn)新的治療靶點并開發(fā)針對該靶點的小分子抑制劑對肺癌的治療具有重要意義。
CIP2A（cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A）是近年來發(fā)現(xiàn)的PP2A內(nèi)源性癌性抑制物，可以活化AKT并穩(wěn)定c-Myc蛋白，參與癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)化、細胞周期、凋亡、衰老以及自噬等的調(diào)控。中科院動物研究所周光飚研究組發(fā)現(xiàn)，CIP2A蛋白在肺癌組織中高表達，與吸煙相關(guān)，且其高表達和肺癌病人的預后負相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，從中草藥雷公藤中提取的三萜類化合物雷公藤紅素（celastrol），可直接和CIP2A結(jié)合，促進CIP2A與E3泛素連接酶CHIP相互作用，使CIP2A被泛素化進而在蛋白酶體被迅速降解清除。雷公藤紅素在體內(nèi)體外均顯示出較強的抗肺癌作用，且能通過抑制AKT而增強化療藥物順鉑的抗肺癌作用。這些結(jié)果，為開發(fā)CIP2A抑制劑及雷公藤紅素的抗肺癌作用奠定了基礎(chǔ)。
7. 美國開發(fā)出治療胰腺癌的新藥Minnelide
doi:10.1126/scitranslmed.3004334
近日，刊登在雜志Science Translational Medicine上的研究成果揭示了來自美國明尼蘇達大學研究者開發(fā)的一種新藥，可以治療胰腺癌。
這項研究以小鼠模型進行實驗，研究者期望這種新藥在2013年進行人體試驗。這種新藥為Minnelide，是一種靶向癌細胞療法的化療注射藥物，其可以抑制熱激蛋白HSP70，HSP70被認為是可以幫助癌細胞生長。通過抑制HSP70工作，Minnelide就可以分散癌細胞的生長以及抑制癌癥發(fā)生。
2007年，研究者Saluja和其同事發(fā)現(xiàn)胰腺癌細胞中存在過多的HSP70，其可以保護細胞免受熱效應(yīng)，由于癌細胞中過多的蛋白質(zhì)，因此胰腺癌細胞很難找到藥物靶點，這就意味著抑制HSP70或許成為新一代抵御胰腺癌的靶點來進行深入研究。
Saluja教授表示，他們發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯，一種天然植物化合物，可以抑制腫瘤細胞中HSP70的發(fā)生，但是由于雷公藤內(nèi)酯不是水溶的，因此應(yīng)用于患者機體比較困難。文章中的研究者同Saluja教授合作，開發(fā)出了水溶性的雷公藤內(nèi)酯，命名為Minnelide。相關(guān)研究由NIH等機構(gòu)提供資助。
8. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Cancer Res：雷公藤內(nèi)酯醇及衍生物抗腫瘤研究獲進展
doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006
雷公藤內(nèi)酯醇是中藥雷公藤的主要生物活性成分，具有包括抗腫瘤在內(nèi)的多重生物學作用。中科院上海藥物研究所繆澤鴻課題組、李援朝課題組、丁健課題組與意大利博洛尼亞大學Giovanni Capranico實驗室合作，在雷公藤內(nèi)酯醇及其衍生物的抗腫瘤作用和機制研究中取得階段性進展。
在闡明C14β位羥基取代的雷公藤內(nèi)酯醇衍生物具有選擇性體內(nèi)抗腫瘤作用 （J Med Chem. 2009; 52: 5115–5123） 的基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇可升高細胞內(nèi)低氧誘導因子1α（HIF-1α）水平卻降低其轉(zhuǎn)錄活性，與其抗腫瘤作用相關(guān) （Mol Cancer. 2010; 9:268）。已有研究顯示，雷公藤內(nèi)酯醇可以與通用轉(zhuǎn)錄因子TFIIH大亞基XPB直接結(jié)合，并引起RNA聚合酶II（RNAPII）大亞基Rpb1降解。
該合作研究深入揭示了雷公藤內(nèi)酯醇作用于這一核心靶點的分子基礎(chǔ)和意義。雷公藤內(nèi)酯醇降低Rpb1水平與其細胞毒活性緊密相關(guān)，即阻滯RNAPII于基因的啟動子處，減少基因啟動子和外顯子處染色質(zhì)結(jié)合的RNAPII，增加Rpb1羧基末端結(jié)構(gòu)域的磷酸化 （5位絲氨酸） 和泛素化。蛋白酶體抑制劑或CDK7抑制劑可減低雷公藤內(nèi)酯醇降解Rpb1的能力。研究人員由此發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇觸發(fā)CDK7介導RNAPII降解的新模式，提出了雷公藤內(nèi)酯醇結(jié)合XPB、降解RNAPII的通用機制。該機制可以很好地解釋雷公藤內(nèi)酯醇包括其強效抗腫瘤在內(nèi)的多重治療學特性 （Cancer Res.2012; doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006）。
研究人員還受邀撰寫雷公藤內(nèi)酯醇專題綜述，系統(tǒng)總結(jié)了雷公藤內(nèi)酯醇的結(jié)構(gòu)修飾、構(gòu)效關(guān)系、作用與機制以及臨床開發(fā)的研究進展 （Nat Prod Rep. 2012; 29: 457-475）。
9. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Mol Endocrinol：雷公藤紅素或能治療前列腺癌
doi:10.1210/me.2011-1281
英國癌癥研究中心科學家揭示男性雄激素能刺激前列腺癌的生長，研究還發(fā)現(xiàn)某些現(xiàn)有的藥物具有用來治療該疾病的前景。經(jīng)常用激素療法治療前列腺癌，靶向雄激素受體（AR），雄激素受體是一個大的蛋白質(zhì)，能控制細胞分裂信號，并在前列腺癌細胞中過度活躍。
AR依賴與其他一些蛋白質(zhì)如HSP90和P23相互作用來發(fā)揮功效，HSP90和P23相互作用有助于AR折疊成其活性形式。以前認為P23和HSP90一起作用來激活AR，但這一*新研究成果顯示P23也能獨立地不依賴于HSP90來提高AR活性。
*重要的，這意味著，阻斷P23可能能有效的治療對HSP90抑制劑耐受的前列腺，HSP90抑制劑正在實驗對乳腺癌和前列腺癌是否有效。該研究結(jié)果發(fā)表在Molecular Endocrinology雜志上。
早期認為HSP90和P23是相輔相成的，但我們驚奇地發(fā)現(xiàn)P23也能提高雄激素受體的活性，即使我們使用了修改過的無法綁定HSP90的形式。阻斷P23的藥物如雷公藤紅素能治療一些疾病如關(guān)節(jié)炎、哮喘等，這意味著這項研究的成果已經(jīng)向臨床試驗邁進了一步。下一階段將是在實驗室中測試這種藥物對前列腺癌細胞的影響。
10. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">PLoS ONE：曾錦章等解析雷公藤分子作用機制
doi:10.1371/journal.pone.0035722
近日，著名雜志PLoS One在線刊登了廈門大學藥學院的研究人員的*新研究成果“Antagonist Effect of Triptolide on AKT Activation by Truncated Retinoid X Receptor-alpha，”，文章中，研究者從傳統(tǒng)中草藥雷公藤分離出活性成分雷公藤甲素（triptolide），并在體內(nèi)外實驗中證實其可以調(diào)控tRXRα介導的癌細胞存活信號通路。廈門大學的曾錦章教授和張曉坤教授為這篇文章的共同通訊作者。陸娜和劉金星兩位碩士研究生是該文章的共同作者。
在這篇文章中，研究人員從中藥雷公藤中分離出活性成分雷公藤甲素，并證實其調(diào)控了tRXRα介導的癌細胞存活信號通路。研究結(jié)果顯示雷公藤甲素依賴于細胞內(nèi)的tRXRα表達水平強有力地誘導了癌細胞凋亡，證實了tRXRα是雷公藤甲素一個重要的細胞內(nèi)靶點。
tRXRα是核受體視黃醇X受體-α（RXRα）的一種在其N-端截短的突變體，普遍存在于各種腫瘤組織中，與其全長RXRα?主要定位于細胞核不同，tRXRα?通常轉(zhuǎn)位于細胞質(zhì)，通過與p85相互作用激活PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導通路，是腫瘤微環(huán)境中大量表達的腫瘤壞死因子TNFα?所依賴的生存通道，tRXRα的高度表達對于腫瘤的生長有重要的促進作用。
研究人員證實雷公藤甲素選擇性地誘導了tRXRα降解，并抑制了tRXRα依賴的AKT活性，但卻沒有影響全長的RXRα。研究人員還證實雷公藤甲素靶向tRXRα強有力地激活了TNFα死亡信號，并促進了其他化療的抗癌活性。
11." target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">PLoS ONE：揭示雷公藤甲素抑制廣泛基因轉(zhuǎn)錄的分子機制
doi:10.1371/journal.pone.0024407
雷公藤是一個有著悠久、廣泛應(yīng)用歷史的中藥。雷公藤甲素（Triptolide, TPL）是雷公藤的主要活性成分。近年來大量體內(nèi)和體外的研究證明，Triptolide對多種癌癥如白血病、乳腺癌、胰腺癌及肺癌等均有良好的抗腫瘤活性。*近的研究發(fā)現(xiàn)，TPL除了特異地影響某些蛋白和信號通路以外，還會抑制廣泛的基因轉(zhuǎn)錄，但其作用機理有待進一步明確。
中科院上海藥物研究所俞強課題組對Triptolide抑制廣泛基因轉(zhuǎn)錄的分子機制進行了深入研究。研究發(fā)現(xiàn)，Triptolide通過促進RNA聚合酶II中及*主要的功能亞基Rpb1磷酸化，以及隨后的Rpb1的泛素化降解，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄。Rpb1上游激酶PTEF-b在Triptolide誘導的Rpb1的磷酸化的過程中發(fā)揮著正調(diào)控作用。研究還發(fā)現(xiàn)，Triptolide可以誘導DNA損傷。這些研究提示，Triptolide通過造成細胞的DNA損傷，從而激活P-TEFb，使其磷酸化Rpb1，造成Rpb1的降解，從而抑制了廣譜的基因轉(zhuǎn)錄。
Triptolide是一個具有多種生物活性的化合物，闡明它的分子作用機制對于其和雷公藤今后在臨床上合理的使用具有重要的指導意義。該研究于9月13日在線發(fā)表于PLOS ONE上。
12. target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Nat Chem Biol.:雷公藤中分離出一種天然物質(zhì) 或可用于抗癌藥開發(fā)
doi:10.1038/nchembio.522
雷公藤是一種傳統(tǒng)中藥，數(shù)百年來用于治療風濕類關(guān)節(jié)炎等多種疾病。據(jù)美國物理學家組織網(wǎng)近日報道，美國約翰•霍普金斯醫(yī)學院從雷公藤中分離出一種天然物質(zhì)，具有抑制細胞中基因控制體系的功能，以此為基礎(chǔ)有望開發(fā)出新型的抗癌藥物。該研究作為封面文章發(fā)表在3月份出版的《自然•化學生物學》上。
約翰•霍普金斯大學藥理學與分子科學教授劉俊歐（音譯）解釋說，雷公藤內(nèi)酯是從中藥雷公藤中提取的活性成分，在動物實驗中能有效對抗癌癥、關(guān)節(jié)炎和皮膚移植排斥。而且低劑量條件下，顯示出具有抑制國家癌癥研究中心所列出的全部60種細胞系的能力，甚至能殺死某些癌細胞系。
研究小組系統(tǒng)地實驗了雷公藤內(nèi)酯對多種基因控制蛋白的作用，對細胞中合成的新DNA、RNA和蛋白質(zhì)進行了觀察。他們用雷公藤內(nèi)酯處理海拉癌細胞，經(jīng)1個小時后和沒經(jīng)過處理的癌細胞對比，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過雷公藤內(nèi)酯處理的癌細胞合成新的蛋白質(zhì)和DNA所花的時間更長，而RNA的再生幾乎立刻就被抑制了。進一步觀察制造RNA的3組酶，發(fā)現(xiàn)低劑量雷公藤內(nèi)酯只能抑制其中1種，即RNAPII。
由于RNAPII酶需要幾種更小的蛋白質(zhì)輔助，研究人員在試管中將一小片基因和RNAPII組分混合，在一些試管中加入雷公藤內(nèi)酯而另一些不加，觀察發(fā)現(xiàn)，含有名為TFIIH聚簇的蛋白酶組合，在加入雷公藤內(nèi)酯的條件下都會停止作用。進一步，TFIIH由10個單獨蛋白質(zhì)構(gòu)成，其中多個具有明顯可測的活性。根據(jù)已知信息和實驗，雷公藤內(nèi)酯能和其中XPB蛋白直接結(jié)合而抑制酶的活性。
為了證實是雷公藤內(nèi)酯和XPB之間的互相作用停止了細胞生長，他們還制造了12種含有雷公藤內(nèi)酯的不同活性化學藥物，用這12種藥物以不同的劑量來處理海拉癌細胞。通過計算細胞數(shù)量、測試XPB活性水平，研究小組發(fā)現(xiàn)這二者是相關(guān)的：XPB活性越低，細胞停止生長效果越明顯，顯示出藥效越好，反之亦然。
13. 中國科學院武漢植物園發(fā)現(xiàn)中藥“雷公藤”紅素抗癌機理
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4529
中國科學院武漢植物園與美國科學家共同合作開展的中藥雷公藤抗癌的研究“Celastrol, a Triterpene Extracted from the Chinese Thunder of God Vine Is a Potent Proteasome Inhibitor ａnd Suppresses Human Prostate Cancer Growth in Nude Mice”，近日發(fā)表在癌癥研究的著名學術(shù)雜志Cancer Research上于作為重點推薦內(nèi)容，其論文圖譜和要點還刊登在了該雜志的封面上。 經(jīng)體內(nèi)、體外的抗癌機理研究證實：雷公藤中的抗癌活性成分雷公藤紅素（Celastrol）是通過控制癌細胞的蛋白酶體進而誘發(fā)癌細胞凋亡的抑制劑，實驗證明已有效的抑制了裸鼠前列腺癌的增生。
雷公藤紅素作為蛋白酶體抑制劑的抗癌新藥研究還有多項課題有待開展，高效低毒的結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究是下一步的重點。
白酶體抑制劑是抗癌新藥的新熱點，2004年美國上市了首個蛋白酶體抑制劑抗癌新藥。所以我國中藥急需用前沿的研究方法來開展創(chuàng)新，這項研究成果為新藥研發(fā)及中藥現(xiàn)代化提供新的思路，同時也促進科技交流和多學科融合，為研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新一代抗癌藥物提供基礎(chǔ)。
14. 具免疫抑制活性新雷公藤二萜化合物問世
日前，中國科學院上海藥物研究所成功完善了雷公藤內(nèi)酯醇的植物提取工藝，并以雷公藤內(nèi)酯醇為先導化合物進行化學結(jié)構(gòu)修飾獲得了新化合物LLDT－8。藥理研究表明，這是一個全新的低毒高效、具有強烈的體內(nèi)和體外免疫抑制活性的新的雷公藤二萜化合物，有望開發(fā)成為我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類創(chuàng)新藥。
據(jù)介紹，現(xiàn)在我國臨床使用的常用免疫抑制劑，除激素類外大都被進口藥物所壟斷，不僅價格昂貴，而且長期使用具有嚴重的毒副作用。LLDT－8的體外實驗結(jié)果表明，其免疫抑制活性的有效劑量明顯低于其毒性劑量，不僅有非常顯著的免疫抑制活性，還具有較高的安全治療指數(shù)，研究和開發(fā)前景非常廣闊。
目前，LLDT－8及其相關(guān)衍生物已申報國內(nèi)和PCT有關(guān)國外，預期5年內(nèi)將成為具有我國知識產(chǎn)權(quán)的一個新型免疫抑制藥物。已有數(shù)家知名制藥公司對其表示出強烈興趣，諾華已簽約進行該項目的國外開發(fā)和使用權(quán)合作協(xié)議，由中方提供LLDT－8標準樣品，諾華完成體內(nèi)外藥效確認實驗，一旦通過，將進行LLDT－8項目的全面合作。
高純度標準對照品廠家-齊一生物
1. Mol Cell：與齊名的雷公藤紅素或可治療肥胖doi:10.1016/j.molcel.2017.03.008
*近發(fā)現(xiàn)的雷公藤紅素的超級減肥作用更使這一傳統(tǒng)中藥成分風靡世界。然而雷公藤紅素具體的作用靶點不清、分子機制不明， 一直阻礙了將其開發(fā)成為現(xiàn)代藥物。
而張曉坤教授課題組*新發(fā)現(xiàn)，雷公藤紅素能夠結(jié)合于細胞核中的孤兒核受體Nur77，誘導產(chǎn)生特定的機理作用，清除損傷的線粒體，從而抑制炎癥及肥胖等相關(guān)疾病。實驗結(jié)果明顯看出，雷公藤紅素有效地抑制了喂食高脂肪飲食的小鼠體重增加。
這一結(jié)果確定了雷公藤紅素作用的特異性靶點及新型的分子作用機理，突破了天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為現(xiàn)代藥物過程中的重大難題，為開發(fā)雷公藤紅素的藥用價值奠定了強而有力的理論基礎(chǔ)，有利于推動炎癥性疾病及肥胖治療藥物的開發(fā)。在調(diào)節(jié)代謝中起重要作用的孤兒核受體Nur77，將是治療肥胖的潛在藥物靶點。
2.胖紙的福音 哈佛大學新發(fā)現(xiàn)的減肥神藥
doi:10.1038/nm.4145; doi:10.1016/j.cell.2015.05.011
哈佛大學Umut Ozcan教授團隊*近發(fā)表了一系列重量級文章，減肥神藥呼之欲出。
瘦蛋白（leptin，又稱“瘦素”）是一種調(diào)節(jié)多項生理指標的蛋白類激素，它與食物攝入、能量釋放、繁殖、免疫系統(tǒng)和葡萄糖代謝都密切相關(guān)。二十年前，當瘦蛋白首次被發(fā)現(xiàn)時，人們覺得治療肥胖有望了。但到目前為止，以瘦蛋白為靶點的減肥藥研發(fā)還在奮戰(zhàn)中。其中一個機制是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的平衡一旦打破，就會啟動一套非常復雜的信號通路——未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）。作為細胞的防御手段，激活UPR能穩(wěn)定或重建內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，對細胞正常的生理過程非常重要。不過持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)會助長多種疾病，包括II型糖尿病、癌癥、動脈粥樣硬化、炎癥和神經(jīng)退行性疾病。
不久前，Ozcan教授團隊證明了下丘腦神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是形成瘦蛋白抵抗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，隨之而來的就是肥胖。對于老鼠這樣瘦蛋白敏感的動物，用4-苯丁酸鈉（4-PBA）和�；切苋パ跄懰幔═UDCA）可以減輕其體重。但這些化合物藥效太弱，對人沒什么用。X盒結(jié)合蛋白1（XBP1s）的剪接形式是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的主要感受器，該團隊還研究了XBP1s對瘦蛋白信號的調(diào)節(jié)作用。
雷公藤紅素上調(diào)（紅色）和下調(diào)（藍色）的基因。圖片來源：Nature Medicine。
雷公藤紅素由CMAP綜合分析了肝臟細胞和下丘腦細胞的六個不同的基因表達數(shù)據(jù)后得到，它能有效緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和瘦蛋白抵抗。因此，該團隊繼續(xù)以雷公藤紅素的基因表達圖譜為標桿，繼續(xù)尋找新的瘦蛋白增敏劑。
在CMAP幫助下，該團隊成功發(fā)現(xiàn)了一個化合物withaferin A，它和雷公藤紅素的基因表達圖譜非常類似。Withaferin A屬于睡茄內(nèi)酯家族，是一種甾體內(nèi)酯化合物。它提取自藥用植物睡茄（Withania somnifera）的葉子、漿果和根部。Withaferin A是睡茄50余種提取物中的一個，這種植物在傳統(tǒng)印度醫(yī)學中被用于治療癌癥、焦慮、衰老、炎癥和自身免疫疾病。
3. Cell Metab：新研究再證明“減肥仙草”真的有效！
doi: 10.1016/j.cmet.2015.08.005
近日，來自美國NIH的研究人員在學術(shù)期刊Cell Metabolism上在線發(fā)表了一項*新研究進展，他們在這項研究中發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素激活熱激因子HSF1可以增加能量消耗并幫助小鼠抵抗高脂飲食誘導的肥胖。這對于肥胖及相關(guān)代謝綜合征的治療具有一定提示意義。
之前一項發(fā)表在Cell上的研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可以抑制食物攝入，阻斷能量消耗的下降，進而抵抗肥胖的發(fā)生，但這項*新研究表明雷公藤紅素的抗肥胖作用并不僅限于此。
在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)熱激因子1（HSF1）能夠通過激活脂肪組織和肌肉組織內(nèi)PGC1a依賴性的代謝基因表達進而調(diào)節(jié)能量消耗，他們在小鼠體內(nèi)利用基因操作方法調(diào)節(jié)HSF1表達水平可以改變小鼠白色脂肪重塑以及產(chǎn)熱變化，同時利用雷公藤紅素激活HSF1還可以增強小鼠的能量消耗以及脂肪組織和肌肉組織內(nèi)的線粒體功能，并可以幫助小鼠抵抗高脂飲食誘導的肥胖，胰島素抵抗以及肝臟脂肪變性。他們還發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)敲除HSF1可以消除這種通過雷公藤紅素處理獲得的代謝改善。
4. Am J Physiol：雷公藤抑制胰腺癌細胞生長和存活
doi:10.1152/ajpgi.00466.2013
細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）中發(fā)生的蛋白質(zhì)折疊過程，如果蛋白質(zhì)折疊速度不夠快，未折疊蛋白會開始堆積，細胞將處于應(yīng)激環(huán)境下。長期內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活一個名為“未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）”細胞進程。*初，UPR有助于“發(fā)動”細胞的蛋白質(zhì)折疊能力，使其能夠正常工作。但如果問題不能解決，UPR會觸發(fā)細胞死亡。而GRP78能幫助細胞長時間存活，以便UPR糾正蛋白質(zhì)折疊問題。GRP78在胰腺癌細胞中，有助于癌細胞規(guī)避細胞死亡，使它們能夠生存和增殖。
雷公藤先前已被證明對胰腺癌細胞的存活率有負面影響，并能阻止生長、蔓延。在這項研究中，研究員觀察雷公藤甲素對人胰腺癌細胞和組織的影響。他們發(fā)現(xiàn)，UPR在雷公藤甲素處理的細胞中正常運作。
研究表明，盡管GRP78的表達增加賦予腫瘤細胞生存優(yōu)勢，但長時間暴露在雷公藤甲素下能誘導慢性ER應(yīng)激，*終導致癌細胞死亡。在這種情況下，由雷公藤甲素活化ER應(yīng)激途徑抑制GRP78提供了抑制胰腺癌細胞生長和存活的一個新穎機制。
5. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Ann Rheum Dis：雷公藤治療類風濕關(guān)節(jié)炎
doi:10.1136/annrheumdis-2013-204807
近日，一項新研究證實傳統(tǒng)中國草藥雷公藤與氨甲喋呤一樣，可用于緩解關(guān)節(jié)疼痛和炎癥，氨甲喋呤是控制活動性類風濕關(guān)節(jié)炎癥狀的標準治療藥物，相關(guān)研究結(jié)論發(fā)表在Annals of the Rheumatic Diseases雜志上。
此外，雷公藤與氨甲喋呤聯(lián)用，比單用甲氨蝶呤治療更有效。在中國傳統(tǒng)醫(yī)學中，雷公藤用于治療關(guān)節(jié)疼痛，腫脹和炎癥，并且已經(jīng)在中國被批準用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎。
該研究小組隨機分配207例活動性類風濕關(guān)節(jié)炎患者為三個治療組：其中一組給予甲氨蝶呤12.5毫克，每周一次；一組給予一天3次雷公藤20毫克，還有一組給予兩者的組合，共持續(xù)24個星期。
研究人員希望找出哪一給藥方案將充分緩解癥狀，達到ACR 50反應(yīng)。大多數(shù)（174例患者，總?cè)藬?shù)的84％）參與者完成了試驗的全部24周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單用甲氨蝶呤治療患者達到ACR 50的比例幾乎是46.5％，單用雷公藤治療患者達到ACR 50的比例幾乎是55％，合用組治療患者達到ACR 50的比例為77％。并且不同治療組類型之間副作用頻率或類型差別不大。
超過300種化合物已在雷公藤中被確定，包括二萜類化合物，其中有實驗研究表明，二萜類化合物可以抑制控制炎癥基因和抑制免疫反應(yīng)。雷公藤根提取物*近被研究發(fā)現(xiàn)有治療自身免疫性疾病和一些癌癥潛能。
但研究人員警告說，24星期得治療時間太短，不足以評估疾病進展，并且試驗中使用甲氨蝶呤的劑量比通常西方患者使用的劑量低。但他們認為雷公藤可能是一種有前途藥物治療活動性類風濕關(guān)節(jié)炎。
6. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Carcinogenesis：研究發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素的直接靶點
doi:10.1093/carcin/bgt395
CIP2A（cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A）是近年來發(fā)現(xiàn)的PP2A內(nèi)源性癌性抑制物，可以活化AKT并穩(wěn)定c-Myc蛋白，參與癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)化、細胞周期、凋亡、衰老以及自噬等的調(diào)控。中科院動物研究所周光飚研究組發(fā)現(xiàn)，CIP2A蛋白在肺癌組織中高表達，與吸煙相關(guān)，且其高表達和肺癌病人的預后負相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，從中草藥雷公藤中提取的三萜類化合物雷公藤紅素（celastrol），可直接和CIP2A結(jié)合，促進CIP2A與E3泛素連接酶CHIP相互作用，使CIP2A被泛素化進而在蛋白酶體被迅速降解清除。雷公藤紅素在體內(nèi)體外均顯示出較強的抗肺癌作用，且能通過抑制AKT而增強化療藥物順鉑的抗肺癌作用。這些結(jié)果，為開發(fā)CIP2A抑制劑及雷公藤紅素的抗肺癌作用奠定了基礎(chǔ)。
7. 美國開發(fā)出治療胰腺癌的新藥Minnelide
doi:10.1126/scitranslmed.3004334
近日，刊登在雜志Science Translational Medicine上的研究成果揭示了來自美國明尼蘇達大學研究者開發(fā)的一種新藥，可以治療胰腺癌。
這項研究以小鼠模型進行實驗，研究者期望這種新藥在2013年進行人體試驗。這種新藥為Minnelide，是一種靶向癌細胞療法的化療注射藥物，其可以抑制熱激蛋白HSP70，HSP70被認為是可以幫助癌細胞生長。通過抑制HSP70工作，Minnelide就可以分散癌細胞的生長以及抑制癌癥發(fā)生。
2007年，研究者Saluja和其同事發(fā)現(xiàn)胰腺癌細胞中存在過多的HSP70，其可以保護細胞免受熱效應(yīng)，由于癌細胞中過多的蛋白質(zhì)，因此胰腺癌細胞很難找到藥物靶點，這就意味著抑制HSP70或許成為新一代抵御胰腺癌的靶點來進行深入研究。
Saluja教授表示，他們發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯，一種天然植物化合物，可以抑制腫瘤細胞中HSP70的發(fā)生，但是由于雷公藤內(nèi)酯不是水溶的，因此應(yīng)用于患者機體比較困難。文章中的研究者同Saluja教授合作，開發(fā)出了水溶性的雷公藤內(nèi)酯，命名為Minnelide。相關(guān)研究由NIH等機構(gòu)提供資助。
8. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Cancer Res：雷公藤內(nèi)酯醇及衍生物抗腫瘤研究獲進展
doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006
在闡明C14β位羥基取代的雷公藤內(nèi)酯醇衍生物具有選擇性體內(nèi)抗腫瘤作用 （J Med Chem. 2009; 52: 5115–5123） 的基礎(chǔ)上，研究發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇可升高細胞內(nèi)低氧誘導因子1α（HIF-1α）水平卻降低其轉(zhuǎn)錄活性，與其抗腫瘤作用相關(guān) （Mol Cancer. 2010; 9:268）。已有研究顯示，雷公藤內(nèi)酯醇可以與通用轉(zhuǎn)錄因子TFIIH大亞基XPB直接結(jié)合，并引起RNA聚合酶II（RNAPII）大亞基Rpb1降解。
該合作研究深入揭示了雷公藤內(nèi)酯醇作用于這一核心靶點的分子基礎(chǔ)和意義。雷公藤內(nèi)酯醇降低Rpb1水平與其細胞毒活性緊密相關(guān)，即阻滯RNAPII于基因的啟動子處，減少基因啟動子和外顯子處染色質(zhì)結(jié)合的RNAPII，增加Rpb1羧基末端結(jié)構(gòu)域的磷酸化 （5位絲氨酸） 和泛素化。蛋白酶體抑制劑或CDK7抑制劑可減低雷公藤內(nèi)酯醇降解Rpb1的能力。研究人員由此發(fā)現(xiàn)雷公藤內(nèi)酯醇觸發(fā)CDK7介導RNAPII降解的新模式，提出了雷公藤內(nèi)酯醇結(jié)合XPB、降解RNAPII的通用機制。該機制可以很好地解釋雷公藤內(nèi)酯醇包括其強效抗腫瘤在內(nèi)的多重治療學特性 （Cancer Res.2012; doi:10.1158/0008-5472.CAN-12-1006）。
研究人員還受邀撰寫雷公藤內(nèi)酯醇專題綜述，系統(tǒng)總結(jié)了雷公藤內(nèi)酯醇的結(jié)構(gòu)修飾、構(gòu)效關(guān)系、作用與機制以及臨床開發(fā)的研究進展 （Nat Prod Rep. 2012; 29: 457-475）。
9. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Mol Endocrinol：雷公藤紅素或能治療前列腺癌
doi:10.1210/me.2011-1281
英國癌癥研究中心科學家揭示男性雄激素能刺激前列腺癌的生長，研究還發(fā)現(xiàn)某些現(xiàn)有的藥物具有用來治療該疾病的前景。經(jīng)常用激素療法治療前列腺癌，靶向雄激素受體（AR），雄激素受體是一個大的蛋白質(zhì)，能控制細胞分裂信號，并在前列腺癌細胞中過度活躍。
AR依賴與其他一些蛋白質(zhì)如HSP90和P23相互作用來發(fā)揮功效，HSP90和P23相互作用有助于AR折疊成其活性形式。以前認為P23和HSP90一起作用來激活AR，但這一*新研究成果顯示P23也能獨立地不依賴于HSP90來提高AR活性。
*重要的，這意味著，阻斷P23可能能有效的治療對HSP90抑制劑耐受的前列腺，HSP90抑制劑正在實驗對乳腺癌和前列腺癌是否有效。該研究結(jié)果發(fā)表在Molecular Endocrinology雜志上。
早期認為HSP90和P23是相輔相成的，但我們驚奇地發(fā)現(xiàn)P23也能提高雄激素受體的活性，即使我們使用了修改過的無法綁定HSP90的形式。阻斷P23的藥物如雷公藤紅素能治療一些疾病如關(guān)節(jié)炎、哮喘等，這意味著這項研究的成果已經(jīng)向臨床試驗邁進了一步。下一階段將是在實驗室中測試這種藥物對前列腺癌細胞的影響。
10. " target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">PLoS ONE：曾錦章等解析雷公藤分子作用機制
doi:10.1371/journal.pone.0035722
在這篇文章中，研究人員從中藥雷公藤中分離出活性成分雷公藤甲素，并證實其調(diào)控了tRXRα介導的癌細胞存活信號通路。研究結(jié)果顯示雷公藤甲素依賴于細胞內(nèi)的tRXRα表達水平強有力地誘導了癌細胞凋亡，證實了tRXRα是雷公藤甲素一個重要的細胞內(nèi)靶點。
tRXRα是核受體視黃醇X受體-α（RXRα）的一種在其N-端截短的突變體，普遍存在于各種腫瘤組織中，與其全長RXRα?主要定位于細胞核不同，tRXRα?通常轉(zhuǎn)位于細胞質(zhì)，通過與p85相互作用激活PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導通路，是腫瘤微環(huán)境中大量表達的腫瘤壞死因子TNFα?所依賴的生存通道，tRXRα的高度表達對于腫瘤的生長有重要的促進作用。
研究人員證實雷公藤甲素選擇性地誘導了tRXRα降解，并抑制了tRXRα依賴的AKT活性，但卻沒有影響全長的RXRα。研究人員還證實雷公藤甲素靶向tRXRα強有力地激活了TNFα死亡信號，并促進了其他化療的抗癌活性。
11." target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">PLoS ONE：揭示雷公藤甲素抑制廣泛基因轉(zhuǎn)錄的分子機制
doi:10.1371/journal.pone.0024407
雷公藤是一個有著悠久、廣泛應(yīng)用歷史的中藥。雷公藤甲素（Triptolide, TPL）是雷公藤的主要活性成分。近年來大量體內(nèi)和體外的研究證明，Triptolide對多種癌癥如白血病、乳腺癌、胰腺癌及肺癌等均有良好的抗腫瘤活性。*近的研究發(fā)現(xiàn)，TPL除了特異地影響某些蛋白和信號通路以外，還會抑制廣泛的基因轉(zhuǎn)錄，但其作用機理有待進一步明確。
中科院上海藥物研究所俞強課題組對Triptolide抑制廣泛基因轉(zhuǎn)錄的分子機制進行了深入研究。研究發(fā)現(xiàn)，Triptolide通過促進RNA聚合酶II中及*主要的功能亞基Rpb1磷酸化，以及隨后的Rpb1的泛素化降解，從而抑制基因的轉(zhuǎn)錄。Rpb1上游激酶PTEF-b在Triptolide誘導的Rpb1的磷酸化的過程中發(fā)揮著正調(diào)控作用。研究還發(fā)現(xiàn)，Triptolide可以誘導DNA損傷。這些研究提示，Triptolide通過造成細胞的DNA損傷，從而激活P-TEFb，使其磷酸化Rpb1，造成Rpb1的降解，從而抑制了廣譜的基因轉(zhuǎn)錄。
Triptolide是一個具有多種生物活性的化合物，闡明它的分子作用機制對于其和雷公藤今后在臨床上合理的使用具有重要的指導意義。該研究于9月13日在線發(fā)表于PLOS ONE上。
12. target="_blank" style="margin: 0px; padding: 0px; text-decoration: none; color: rgb（102, 102, 102）; outline: none;">Nat Chem Biol.:雷公藤中分離出一種天然物質(zhì) 或可用于抗癌藥開發(fā)
doi:10.1038/nchembio.522
約翰•霍普金斯大學藥理學與分子科學教授劉俊歐（音譯）解釋說，雷公藤內(nèi)酯是從中藥雷公藤中提取的活性成分，在動物實驗中能有效對抗癌癥、關(guān)節(jié)炎和皮膚移植排斥。而且低劑量條件下，顯示出具有抑制國家癌癥研究中心所列出的全部60種細胞系的能力，甚至能殺死某些癌細胞系。
研究小組系統(tǒng)地實驗了雷公藤內(nèi)酯對多種基因控制蛋白的作用，對細胞中合成的新DNA、RNA和蛋白質(zhì)進行了觀察。他們用雷公藤內(nèi)酯處理海拉癌細胞，經(jīng)1個小時后和沒經(jīng)過處理的癌細胞對比，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過雷公藤內(nèi)酯處理的癌細胞合成新的蛋白質(zhì)和DNA所花的時間更長，而RNA的再生幾乎立刻就被抑制了。進一步觀察制造RNA的3組酶，發(fā)現(xiàn)低劑量雷公藤內(nèi)酯只能抑制其中1種，即RNAPII。
由于RNAPII酶需要幾種更小的蛋白質(zhì)輔助，研究人員在試管中將一小片基因和RNAPII組分混合，在一些試管中加入雷公藤內(nèi)酯而另一些不加，觀察發(fā)現(xiàn)，含有名為TFIIH聚簇的蛋白酶組合，在加入雷公藤內(nèi)酯的條件下都會停止作用。進一步，TFIIH由10個單獨蛋白質(zhì)構(gòu)成，其中多個具有明顯可測的活性。根據(jù)已知信息和實驗，雷公藤內(nèi)酯能和其中XPB蛋白直接結(jié)合而抑制酶的活性。
為了證實是雷公藤內(nèi)酯和XPB之間的互相作用停止了細胞生長，他們還制造了12種含有雷公藤內(nèi)酯的不同活性化學藥物，用這12種藥物以不同的劑量來處理海拉癌細胞。通過計算細胞數(shù)量、測試XPB活性水平，研究小組發(fā)現(xiàn)這二者是相關(guān)的：XPB活性越低，細胞停止生長效果越明顯，顯示出藥效越好，反之亦然。
13. 中國科學院武漢植物園發(fā)現(xiàn)中藥“雷公藤”紅素抗癌機理
doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4529
雷公藤紅素作為蛋白酶體抑制劑的抗癌新藥研究還有多項課題有待開展，高效低毒的結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究是下一步的重點。
白酶體抑制劑是抗癌新藥的新熱點，2004年美國上市了首個蛋白酶體抑制劑抗癌新藥。所以我國中藥急需用前沿的研究方法來開展創(chuàng)新，這項研究成果為新藥研發(fā)及中藥現(xiàn)代化提供新的思路，同時也促進科技交流和多學科融合，為研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新一代抗癌藥物提供基礎(chǔ)。
14. 具免疫抑制活性新雷公藤二萜化合物問世
日前，中國科學院上海藥物研究所成功完善了雷公藤內(nèi)酯醇的植物提取工藝，并以雷公藤內(nèi)酯醇為先導化合物進行化學結(jié)構(gòu)修飾獲得了新化合物LLDT－8。藥理研究表明，這是一個全新的低毒高效、具有強烈的體內(nèi)和體外免疫抑制活性的新的雷公藤二萜化合物，有望開發(fā)成為我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類創(chuàng)新藥。
據(jù)介紹，現(xiàn)在我國臨床使用的常用免疫抑制劑，除激素類外大都被進口藥物所壟斷，不僅價格昂貴，而且長期使用具有嚴重的毒副作用。LLDT－8的體外實驗結(jié)果表明，其免疫抑制活性的有效劑量明顯低于其毒性劑量，不僅有非常顯著的免疫抑制活性，還具有較高的安全治療指數(shù)，研究和開發(fā)前景非常廣闊。
目前，LLDT－8及其相關(guān)衍生物已申報國內(nèi)和PCT有關(guān)國外，預期5年內(nèi)將成為具有我國知識產(chǎn)權(quán)的一個新型免疫抑制藥物。已有數(shù)家知名制藥公司對其表示出強烈興趣，諾華已簽約進行該項目的國外開發(fā)和使用權(quán)合作協(xié)議，由中方提供LLDT－8標準樣品，諾華完成體內(nèi)外藥效確認實驗，一旦通過，將進行LLDT－8項目的全面合作。
