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plasmepsin 2和plasmepsin 3拷貝數(shù)增加可作為哌喹耐藥性的標志物
點擊次數(shù)：382 發(fā)布時間：2016/11/16
每年約有2億人感染瘧疾，導致50萬人死亡。在東南亞，瘧疾的一線治療方案通常是和哌喹聯(lián)合治療。然而，七年前開始出現(xiàn)了耐藥性，*近導致瘧疾的鐮狀瘧原蟲（Plasmodium falciparum）也開始對哌喹耐藥。
兩個獨立的研究小組，一個來自柬埔寨的巴斯德研究院，另一個來自美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和威康信托基金會桑格研究中心，分別對分布于柬埔寨的鐮狀瘧原蟲（P. falciparum）的哌喹耐藥性的遺傳關聯(lián)性進行了分析。兩個研究小組的結果都表明，plasmepsin 2和plasmepsin 3基因的拷貝數(shù)增加可作為耐藥性標志物。這兩項研究近日發(fā)表在《The Lancet Infectious Diseases 》上。
plasmepsin 2和plasmepsin 3拷貝數(shù)增加可作為哌喹耐藥性的標志物
在一篇文章中，巴斯德研究院的Didier Ménard帶領研究人員對31個具有耐藥性的柬埔寨鐮狀瘧原蟲（P. falciparum）進行外顯子組測序，尋找與哌喹敏感性或耐藥性相關的SNPs和CNVs，哌喹的敏感性和耐藥性是根據(jù)哌喹生存分析曲線（PSA）判斷的。研究人員*終發(fā)現(xiàn)了兩個SNP與藥物敏感性或耐藥性相關，但是他們認為這些位點不夠明確。
此外，他們將14號染色體上的一個拷貝數(shù)變異與哌喹耐藥性關聯(lián)了起來，這個區(qū)域稱作plasmepsin，包含兩種血紅蛋白消化蛋白。研究人員觀察到，不論耐藥性和敏感性的狀態(tài)，plasmepsin 2基因的序列是野生型的，plasmepsin 3基因的序列包含已知的多態(tài)性。這些基因的拷貝數(shù)與體外PSA存活率之間存在顯著關聯(lián)。
研究人員在一組725名瘧疾患者接受和哌喹治療前，收集了樣本并隨訪6周。對這組研究對象來說，plasmepsin 2拷貝數(shù)可以預測治療失敗，靈敏度達到94%，特異性達到77%。同時，plasmepsin 2多拷貝與治療失敗相關，校正風險比為20.4，這表示，與沒有該基因多拷貝的患者相比，具有該基因多拷貝的患者治療失敗的風險更高。
Ménard等作者的結論是，plasmepsin2可以作為哌喹耐藥性的分子標志物。
另一篇文章中，NIH的Rick Fairhurst領導的研究人員對從柬埔寨三個省的患者中分離得到的297個鐮狀瘧原蟲（P. falciparum ）進行全基因組關聯(lián)分析。他們研究了11,630個SNPs和43個CNVs是否與體外哌喹半數(shù)抑制濃度（IC50，用藥效果為一半時所需的藥物濃度）和治療失敗相關。
他們的分析同樣說明，plasmepsin 2和plasmepsin 3的擴增與哌喹耐藥性相關。
Fairhurst等人利用一組133個樣本的63天的臨床結果數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，plasmepsin2和plasmepsin3基因擴增在那些瘧疾復發(fā)和治療效果降低的患者中豐度非常高。出現(xiàn)plasmepsin 2和plasmepsin 3基因擴增的患者治療成功率為41%，而缺少這些基因擴增的患者的治療成功率為95%。另外，研究人員還發(fā)現(xiàn)一個SNP（exo-E415G）與哌喹耐藥性以及治療失敗相關。
兩組研究人員都認為，plasmepsin 2和plasmepsin 3拷貝數(shù)可以作為哌喹耐藥性的標志物。巴斯德研究院的Ménard說，“若開發(fā)一個遺傳試劑盒，將這些新的標志物和及甲氟喹耐藥性的標志物結合起來，可用來追蹤耐藥性的擴散，并提供及時的遏制策略信息。”
另外，這些標志物還可以幫助調查人員研究該地區(qū)耐藥性的傳播范圍，理解寄生蟲的生物學機制以及推薦替代療法。
參考文獻：
A surrogate marker of piperaquine-resistant Plasmodium falciparum malaria: a phenotype–genotype association study. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(16)30415-7
Genetic markers associated with dihydroartemisinin–piperaquine failure in Plasmodium falciparum malaria in Cambodia: a genotype–phenotype association study. DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(16)30409-1
