干細(xì)胞特異的轉(zhuǎn)錄因子通過(guò)選擇性啟動(dòng)子調(diào)控廣譜表達(dá)的基因產(chǎn)生干細(xì)胞特異的轉(zhuǎn)錄本

生物體內(nèi)各種類型的細(xì)胞如何形成各自特異的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)而獲得特異的功能是生命科學(xué)研究中一個(gè)基礎(chǔ)并且重要的問(wèn)題。普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為細(xì)胞類型特異表達(dá)的基因，尤其是轉(zhuǎn)錄因子，是形成細(xì)胞類型特異的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的主要原因。但不同類型細(xì)胞間含有大量共同表達(dá)的基因，這些不同類型細(xì)胞中普遍表達(dá)的基因如何參與細(xì)胞類型特異的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚屬未知。

為解決這一問(wèn)題，中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所王秀杰研究組與中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所周琪課題組合作，通過(guò)系統(tǒng)比較小鼠胚胎干細(xì)胞（mESC）與多種體細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了104個(gè)可以利用mESC特異的選擇性啟動(dòng)子調(diào)控其在mESC中表達(dá)的基因。這些基因在mESC和不同類型體細(xì)胞中均普遍表達(dá)，但在mESC中通過(guò)mESC特異的選擇性啟動(dòng)子而產(chǎn)生mESC特異表達(dá)的新的轉(zhuǎn)錄本（SATS isoform）。這些SATS轉(zhuǎn)錄本通常與其對(duì)應(yīng)基因的廣譜表達(dá)的轉(zhuǎn)錄本（common isoform）在5＇端的首個(gè)或首幾個(gè)外顯子存在序列差異，而其它序列相同。超過(guò)60%的SATS轉(zhuǎn)錄本具有與其對(duì)應(yīng)的common轉(zhuǎn)錄本不同的讀碼框，部分來(lái)自表觀遺傳修飾和發(fā)育調(diào)控基因的SATS轉(zhuǎn)錄本發(fā)生了重要功能域的改變。mESC中表達(dá)的SATS轉(zhuǎn)錄本的轉(zhuǎn)錄大多受到多能性核心因子Oct4、Sox2及Nanog的調(diào)控，功能研究表明SATS 轉(zhuǎn)錄本參與調(diào)控mESC多能性的維持，敲低部分SATS 轉(zhuǎn)錄本后導(dǎo)致mESC分化。這些結(jié)果表明細(xì)胞類型特異的轉(zhuǎn)錄因子可以通過(guò)調(diào)控選擇性啟動(dòng)子，使得廣譜表達(dá)的基因產(chǎn)生細(xì)胞類型特異的轉(zhuǎn)錄本，從而使廣譜表達(dá)的基因獲得參與建立或維持細(xì)胞類型特異特征的新功能。

該項(xiàng)研究成果于7月27日在線發(fā)表于EMBO Reports 雜志（DOI: 10.15252/embr.201541476）上。王秀杰研究組已畢業(yè)的博士生馮桂海、助理研究員佟曼和周琪課題組的夏寶龍為該論文的共同作者，王秀杰與周琪為共同通訊作者。該項(xiàng)目得到國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（“973”計(jì)劃）、中科院干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項(xiàng)及國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。