事實(shí)上，心臟生長發(fā)育這事只存在胚胎期，那時(shí)的心肌細(xì)胞可以分裂增殖，而當(dāng)胎兒出生后，心肌細(xì)胞便會退出細(xì)胞周期無法增殖，因此心臟不會出現(xiàn)腫瘤 [1]。

但是，這一機(jī)制在給人體帶來潛在益處的同時(shí)也存在著顯而易見的危害，當(dāng)心臟受損，提供不了新細(xì)胞時(shí)，拿什么來修復(fù)我們受損的組織？

不過現(xiàn)在，來自美國格萊斯頓研究所的研究人員帶來了新的希望，他們識別了四個(gè)控制細(xì)胞分裂周期的基因，當(dāng)這四個(gè)基因結(jié)合在一起能使 15-20% 成熟的心肌細(xì)胞分裂增殖，同時(shí)能顯著改善心梗后心臟功能。研究成果發(fā)表在近期《細(xì)胞》雜志中 [2]。

四種基因（CDK1:CCNB 和 CDK4:CCND）使心肌細(xì)胞分裂增殖并改善心梗后心肌功能

大自然是人類的老師，這句話可不是瞎說的。

為了找到讓心臟再生的方法，科學(xué)家們環(huán)顧了一下四周，發(fā)現(xiàn)斑馬魚和許多爬行動物的心臟在損傷后可以重新再生，就因?yàn)樗鼈兊某墒旒?xì)胞可以重新進(jìn)入細(xì)胞周期，進(jìn)而分裂增殖 [3]，這讓他們看到了一絲曙光。

然而，科學(xué)家們長達(dá)幾十年的研究僅激活了 0.5% 的心肌細(xì)胞分裂增殖 [4]，在去年，第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心血管內(nèi)科主任曾春雨團(tuán)隊(duì)歷時(shí) 6 年將成年心肌細(xì)胞增殖比率提高到 7.0%[5]。雖然已是重大突破，但心肌細(xì)胞再生領(lǐng)域科學(xué)家們并沒有停下腳步。

格萊斯頓研究所的研究人員通過對胚胎期、出生天、以及出生后 8 周小鼠的心臟進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組分析并比較了主要細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子的表達(dá)水平后（小鼠在出生 7 天后心肌細(xì)胞停止分裂），他們確定并克隆了 15 個(gè)在心肌細(xì)胞增殖階段 (胎兒 / 新生兒期) 和非增殖 (成年) 間差異的調(diào)控基因，并使用腺病毒做載體，感染了心肌細(xì)胞已經(jīng)停止分裂的小鼠。

隨后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 1(CDK1)，細(xì)胞周期蛋白 B1(CCNB)和極光激酶 B(AURKB)*具有使心肌細(xì)胞增殖的潛力。而將這三種基因結(jié)合在 48 小時(shí)顯著增強(qiáng)了心肌細(xì)胞的增殖能力，將心肌細(xì)胞的自我修復(fù)能力提高了近 200 倍。

CDK1、CCNB、AURKB *具有使心肌細(xì)胞增殖潛力

但這樣一個(gè)組合能否持續(xù)誘導(dǎo)小鼠和人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞再生呢？

遺憾的是，經(jīng)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，雖然大部分細(xì)胞在個(gè) 48-72 小時(shí)內(nèi)完成了細(xì)胞分裂，但隨后很快就死亡了。

隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)，這是因?yàn)檫@三種調(diào)控因子主要促進(jìn)細(xì)胞周期里 G2/ M 期進(jìn)展，讓細(xì)胞在錯(cuò)誤的時(shí)機(jī)進(jìn)行了錯(cuò)誤的分裂。而正常情況下，細(xì)胞分裂需要從 G1 期開始。

通過尋找促使 G1 期開始的基因并系統(tǒng)地測試調(diào)控細(xì)胞周期的組合后，他們*終識別了 CDK1/CCNB 和 CDK4/CCND 的組合可以效率地促使人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞源性心肌細(xì)胞的分裂增殖，增值比率達(dá) 20%，細(xì)胞分裂后仍能存活，在出生 7 天的小鼠心肌細(xì)胞中也得到了證實(shí)。這一組合被稱為 4F。

Deepak Srivastava 博士

那么 4F 誘導(dǎo)心梗小鼠的心肌細(xì)胞增殖效果究竟如何？可喜的是，向 4 個(gè)月小鼠心肌梗死后的心肌內(nèi)注射腺病毒編碼的 4F 可誘導(dǎo)超過 15% 的心肌細(xì)胞增殖。同時(shí)還能增強(qiáng)小鼠的心肌功能。雖然在疤痕形成前立即治療有助于改善心臟功能，但研究發(fā)現(xiàn)即使在心梗后 1 周開始治療，也有驚人的功效，小鼠疤痕面積減少 50%，心肌厚度增加 50%。

為了簡化該技術(shù)中所需的基因，研究團(tuán)隊(duì)分析了可能增強(qiáng)心肌細(xì)胞增殖的生長因子，結(jié)果發(fā)現(xiàn) Wee1 抑制劑可促進(jìn) G2/ M 期進(jìn)展，TGFβ抑制劑可促進(jìn) G1 期進(jìn)展，使用這兩種抑制劑代替 4F 中的兩種基因（CDK1 和 CCNB）誘導(dǎo)心肌細(xì)胞增殖的效率與 4F 相似。同時(shí)，這一簡化組合（2F2i）對小鼠心梗后心臟功能的改善效果與 4F 組合相同。

2F2i 與 4F 組合在小鼠心梗后心臟功能的增強(qiáng)效果相同

格萊斯頓研究所所長 Deepak Srivastava 博士表示，由于這四種基因并不是心臟所特有的，這樣一個(gè)強(qiáng)大的再生方法也可誘導(dǎo)其他類型的成年細(xì)胞再次分裂，如神經(jīng)細(xì)胞、耳部毛細(xì)胞、視網(wǎng)膜細(xì)胞等�；蛟S有朝一日，我們不僅能再生心肌組織治療心臟損傷，還能治療腦損傷，聽力損失和失明。

參考資料：

[1] .Lestuzzi, C. (2016). Primary tumors of the heart. Curr. Opin. Cardiol. 31, 593–598.

[2] Mohamed, T., et al., Regulation of Cell Cycle to Stimulate Adult Cardiomyocyte Proliferation ａnd Cardiac Regeneration. Cell, 2018.

[3] Jopling, C., Sleep, E., Raya, M., Martı´, M., Raya, A., ａnd Izpisu ´ a Belmonte, J.C.

(2010) . Zebrafish heart regeneration occurs by cardiomyocyte dedifferentiation ａnd proliferation. Nature 464, 606–609

[4] Zebrowski, D.C., Becker, R., ａnd Engel, F.B. (2016). Towards regenerating the mammalian heart: challenges in evaluating experimentally induced adult mammalian cardiomyocyte proliferation. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.310, H1045–H1054.

[5] Wang, W.E., et al., Dedifferentiation, Proliferation, ａnd Redifferentiation of Adult Mammalian Cardiomyocytes After Ischemic Injury. Circulation, 2017. 136(9): p. 834-848.

原創(chuàng)作者：齊一生物科技（上海）有限公司