血管生成與抗癌治療

科學(xué)家們已充分認(rèn)識了這一血管發(fā)生過程（angiogenesis），并在10年就已促成了臨床應(yīng)用。盡管療效仍然有限，一些血管生成抑制藥已成為標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療的組成部分，支持了制定化療的療效。

初有研究認(rèn)為，抗血管生成藥物可通過切斷腫瘤的血液供應(yīng)，而改善癌癥治療。然而，一組來自麻省總醫(yī)院的研究人員提出了一個(gè)假設(shè)：當(dāng)給予合適的劑量時(shí)，這些藥物通過恢復(fù)腫瘤內(nèi)的異常血管而起作用，從而提高了化療藥物的傳遞和放射治療的療效——這已經(jīng)受到了許多研究的支持。

阻礙腫瘤內(nèi)藥物傳遞的另一個(gè)因素是，擠壓血管關(guān)閉的壓縮力的積累。除了增殖的腫瘤細(xì)胞所施加的壓力之外，腫瘤細(xì)胞周圍的細(xì)胞外基質(zhì)也產(chǎn)生了這些力量。近的一些研究發(fā)現(xiàn)，抗血管生成治療所誘發(fā)的缺氧——氧供應(yīng)的減少，可增加膠原蛋白（細(xì)胞外基質(zhì)的一個(gè)主要組成部分）在原發(fā)性腫瘤中的表達(dá)。MGH研究小組著手調(diào)查是否有其他基質(zhì)成分——特別是透明質(zhì)酸（HA）和硫酸化糖胺聚糖（sGAGs），也受抗血管生成治療的影響，是否它們會(huì)導(dǎo)致治療耐藥性。

先研究了結(jié)直腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移樣品，發(fā)現(xiàn)與未受影響的肝組織相比，HA在腫瘤中的表達(dá)增加，甚至在接受抗血管生成治療的病人的轉(zhuǎn)移瘤中表達(dá)更高。在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的小鼠模型中，他們發(fā)現(xiàn)，抗血管生成治療可通過硬化組織，而增加肝轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)的壓縮力。在小鼠模型接受抗血管生成治療后，HA和sGAG的表達(dá)明顯升高。此外，抗血管生成治療似乎可導(dǎo)致抑制免疫細(xì)胞的大量涌入，會(huì)減少對腫瘤的任何免疫反應(yīng)。

對來自小鼠模型的轉(zhuǎn)移性腫瘤組織分析顯示，抗血管生成治療后，缺氧增加，微血管密度降低，其次是HA和sGAG出現(xiàn)了可測量的增加。在人肝星狀細(xì)胞（細(xì)胞外基質(zhì)的主要來源）中誘導(dǎo)缺氧，致使HA的表達(dá)增加了四倍多。與僅僅聯(lián)合使用化療和抗血管生成劑相比，在其中一個(gè)小鼠模型中添加一種酶靶定HA用于抗血管生成治療，可使HA水平降低了百分之74，并延長了動(dòng)物的存活率。

有關(guān)血管生成的傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤中的內(nèi)皮細(xì)胞是一種被動(dòng)的細(xì)胞群，只是響應(yīng)腫瘤細(xì)胞釋放的一些生長因子做出反應(yīng)。近的一些研究發(fā)現(xiàn)表明，內(nèi)皮細(xì)胞并不只是參與其中，而是在腫瘤生長過程中發(fā)揮了更為積的作用。

由美國斯克里普斯研究所（TSRI）的科學(xué)家提出了一種方法，可通過靶定稱為巨噬細(xì)胞的免疫系統(tǒng)細(xì)胞，來限制腫瘤的生長。

血管通常是由內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)建而成的。在癌癥中，腫瘤細(xì)胞可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞建立新的血管，輸送富含氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的血液，這個(gè)過程稱為血管生成。

近的研究發(fā)現(xiàn)，并不是所有的血管都是由內(nèi)皮細(xì)胞排列而成的。在癌癥中，血管樣的結(jié)構(gòu)可能是由一種非內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)建的。這種現(xiàn)象被稱為“血管模仿”，已經(jīng)在幾種類型的實(shí)體瘤中被觀察到，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌和黑色素瘤，并已被歸因于腫瘤內(nèi)的一個(gè)細(xì)胞子群，稱為腫瘤干細(xì)胞。

然而，在這項(xiàng)研究中的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在腫瘤以及在其他低氧環(huán)境中，巨噬細(xì)胞可以形成模仿通道的血管。雖然巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)識別和攻擊外來入侵者和癌細(xì)胞的關(guān)鍵細(xì)胞，但是巨噬細(xì)胞在腫瘤環(huán)境中可被重新編程，促進(jìn)腫瘤的生長。

在新的研究中，科學(xué)家指出，巨噬細(xì)胞對于形成一個(gè)連接到系統(tǒng)循環(huán)的血管模仿網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮了一個(gè)新的和未知的結(jié)構(gòu)性作用

原創(chuàng)作者：上海篤瑪生物科技有限公司