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生物制品非臨床安全性評價的CASE by CASE原則
點擊次數：120 發(fā)布時間：2009/7/30
毒理學研究者、安全性評價人員和制藥企業(yè)都希望制定出關于生物制品安全性評價的研究技術手冊。國外曾制定出一些相關指導原則，但時間已相對較早。我國由藥審中心起草的生物制品研究的一般原則已開始上網征求意見。其中包括“預防用生物制品臨床前安全性評價技術審評一般原則”、 “治療用生物制品臨床前安全性評價技術審評一般原則”兩個指導原則。由于生物制品的復雜性和多樣性，它與常規(guī)傳統藥物的毒理學評價方法不完全相同，因此其安全性研究和評價更多強調CASE by CASE （具體品種具體分析）的原則，下面就談談自己對CASE by CASE的理解和認識。
對于生物制品的可能潛在毒性反應，每一品種可能有各自的特別考慮。這表現在以下幾個方面：
1. 生物制品特點決定其研究的CASE by CASE原則
生物制品具有如下特點：確證其三級或四級結構的工作較難；一般具有較強的種屬特異性；具有免疫原性和多重活性等。這決定了其非臨床安全性評價較化學藥具有較強復雜性和多樣性，在涉及具體品種時，應結合生物制品自身的藥學和生物學特點，從科學、合理的角度進行要求，具體問題具體分析。尤其是要結合生物制品的上游和中試研究、評價的具體情況（如安全性擔憂的來源、臨床適應證性質及用藥特點）來進行非臨床藥理毒理要求�！吨委熡蒙镏破贩桥R床安全性評價技術審評一般原則》對該特點有較詳細的介紹，如從生物制品的性質、來源和質量控制對其特點給予了說明。
2. 相關動物種屬/模型選擇需采用CASE by CASE 原則
許多生物技術藥物的生物活性與種屬和/或組織特異性相關，安全性評價常常不能按標準毒性試驗設計方案采用常規(guī)動物（如大鼠和犬）,而應使用相關種屬的動物。所謂相關種屬,是指受試物在此類動物上,由于受體或抗原表位（對單抗而言）的表達,能夠產生藥理活性。也就是說，作為相關動物種屬，其對藥物的生物學反應應能模擬人體的反應。例如，細胞因子在此動物種屬上可與相應細胞因子受體結合，其親合力應與其在人相應受體上的表現相似，并且產生與預期人體反應相似的藥理反應。免疫化學和功能試驗等許多技術可用于確定相關種屬。如體外親合力試驗、傳統的結合競爭試驗或細胞功能試驗常常用于比較種屬間的藥理活性。而生物制品在人體作用靶點的克隆、表達和純化通常是種屬比較時應進行的研究工作。有關受體/抗原表位分布的知識,有助于更多的了解潛在的體內毒性。
用于單克隆抗體試驗的相關動物,應能表達所預期的抗原表位并能證明其與人體組織具有類似的組織交叉反應性。這將使評價結合抗原決定族所致毒性和非預期的組織交叉反應的能力提高。如能證明非預期的組織交叉反應性與人體中的類似，即使是一種不表達所預期抗原決定族的動物,對毒性評價仍有一定意義。
安全性評價方案一般應包括兩種相關種屬的動物，但在某些已證明合理的情況下，如只能確定一種相關種屬的動物或對該生物藥物的生物學活性已十分了解，一種相關種屬的動物已足夠。此外，即使短期毒性試驗必須用兩種動物確定毒性，隨后的長期毒性試驗可能仍有理由使用一種動物，例如，當兩種動物的短期毒性試驗結果類似時。
不相關種屬動物的毒性試驗可產生誤導,因而應避免。如果無相關種屬時, 建議考慮使用表達人源受體的相關轉基因動物或使用同系蛋白進行安全性等研究，同時也應綜合疾病適應癥特點、藥物性質、技術難度等來判斷其必要性和可行性。這就是CASE by CASE 原則的體現。
3. 給藥劑量和用藥期限的確定需采用CASE by CASE的原則
毒性研究目的是發(fā)現安全劑量，用安全劑量預測產品的安全性和其在人體的安全范圍。因此毒性研究的關鍵是確定其毒性劑量，無毒性反應并不意味者產品安全，有毒性反應并不是會否定其安全性，關鍵的是獲知產品的安全范圍。給藥劑量的設計應反映劑量-毒性反應關系，包括一個中毒劑量和一個未觀察到不良反應的劑量（NOAEL）。對某些毒性很小或無毒產品，不可能規(guī)定一個特定的劑量。此情況下，應提供劑量選擇以及其預計人暴露量倍數的合理性。證明高劑量選擇的合理性時，應關注其預期的藥理/生理作用、足量受試物的可獲得性和推薦的臨床適應癥。當一個產品在所選動物細胞的親和力和效力比人細胞的低時，應該用更高劑量進行動物試驗。用于確定足夠安全范圍的人用劑量倍數,可能隨每一類生物技術藥物及其臨床適應癥而有所不同。
重復給藥的用藥期限應至少和臨床用藥周期相同，建立劑量反映曲線，確定其毒性靶器官，毒性反應是否可逆。觀察指標同常規(guī)毒性試驗試驗要求相似，但可能考慮增加對眼底檢查、心電圖、體溫、血壓等的檢查。其它如精神神經疾病的生物制品可能要注意其對神經系統的毒性。
4. 研究項目的要求需采用CASE by CASE的原則
生物制品的毒性研究除單劑量毒性研究和重復劑量毒性試驗研究外，可能會需進行其它的特殊毒性研究，一般可能會有：局部刺激性；免疫原性；慢性毒性；生殖毒性研究（包括致畸試驗研究）；致突變性；致癌性；其它毒性研究（神經毒性、免疫毒性研究）。
局部刺激性研究主要考慮注射點的安全性，要關注產品的致敏性，并測定血清抗體水平。致癌性試驗常規(guī)下不要求，但對慢性疾病且長期用藥時可能有重要價值。生殖毒性一般是必要的，因為臨床受試者可能包括可以受孕的婦女，如干擾素、白介素、細胞因襲和生長因子藥物的治療患者。
多數生物制品為或含有免疫成分，會直接或間接影響免疫系統，標準的免疫毒性評價是必要的，但并不是所有生物制品的評價均需要。
在非臨床安全性研究階段，可能根據臨床適應癥和可能的毒性反應要求其它的毒性反應研究。評價生物制品的安全性的需考慮研究模型，如體外或體內的組織模型，動物模型的耐受性，動物模型的病理狀態(tài)，或轉基因動物。
以上從四個方面簡單談了自己對生物制品非臨床安全性評價中CASE by CASE 原則的理解和認識。實際上，這種觀點還貫穿其它所有研究考慮要點中，如給藥途徑選擇、給藥間隔、免疫毒性研究、特殊的架橋研究等。我國關于生物制品非臨床安全性研究技術一般原則的即將出臺，必將進一步加深大家對生物制品安全性評價的理解和認識，進一步提高對生物制品安全性研究和評價的水平。
對于生物制品的可能潛在毒性反應，每一品種可能有各自的特別考慮。這表現在以下幾個方面：
1. 生物制品特點決定其研究的CASE by CASE原則
生物制品具有如下特點：確證其三級或四級結構的工作較難；一般具有較強的種屬特異性；具有免疫原性和多重活性等。這決定了其非臨床安全性評價較化學藥具有較強復雜性和多樣性，在涉及具體品種時，應結合生物制品自身的藥學和生物學特點，從科學、合理的角度進行要求，具體問題具體分析。尤其是要結合生物制品的上游和中試研究、評價的具體情況（如安全性擔憂的來源、臨床適應證性質及用藥特點）來進行非臨床藥理毒理要求�！吨委熡蒙镏破贩桥R床安全性評價技術審評一般原則》對該特點有較詳細的介紹，如從生物制品的性質、來源和質量控制對其特點給予了說明。
2. 相關動物種屬/模型選擇需采用CASE by CASE 原則
許多生物技術藥物的生物活性與種屬和/或組織特異性相關，安全性評價常常不能按標準毒性試驗設計方案采用常規(guī)動物（如大鼠和犬）,而應使用相關種屬的動物。所謂相關種屬,是指受試物在此類動物上,由于受體或抗原表位（對單抗而言）的表達,能夠產生藥理活性。也就是說，作為相關動物種屬，其對藥物的生物學反應應能模擬人體的反應。例如，細胞因子在此動物種屬上可與相應細胞因子受體結合，其親合力應與其在人相應受體上的表現相似，并且產生與預期人體反應相似的藥理反應。免疫化學和功能試驗等許多技術可用于確定相關種屬。如體外親合力試驗、傳統的結合競爭試驗或細胞功能試驗常常用于比較種屬間的藥理活性。而生物制品在人體作用靶點的克隆、表達和純化通常是種屬比較時應進行的研究工作。有關受體/抗原表位分布的知識,有助于更多的了解潛在的體內毒性。
用于單克隆抗體試驗的相關動物,應能表達所預期的抗原表位并能證明其與人體組織具有類似的組織交叉反應性。這將使評價結合抗原決定族所致毒性和非預期的組織交叉反應的能力提高。如能證明非預期的組織交叉反應性與人體中的類似，即使是一種不表達所預期抗原決定族的動物,對毒性評價仍有一定意義。
安全性評價方案一般應包括兩種相關種屬的動物，但在某些已證明合理的情況下，如只能確定一種相關種屬的動物或對該生物藥物的生物學活性已十分了解，一種相關種屬的動物已足夠。此外，即使短期毒性試驗必須用兩種動物確定毒性，隨后的長期毒性試驗可能仍有理由使用一種動物，例如，當兩種動物的短期毒性試驗結果類似時。
不相關種屬動物的毒性試驗可產生誤導,因而應避免。如果無相關種屬時, 建議考慮使用表達人源受體的相關轉基因動物或使用同系蛋白進行安全性等研究，同時也應綜合疾病適應癥特點、藥物性質、技術難度等來判斷其必要性和可行性。這就是CASE by CASE 原則的體現。
3. 給藥劑量和用藥期限的確定需采用CASE by CASE的原則
毒性研究目的是發(fā)現安全劑量，用安全劑量預測產品的安全性和其在人體的安全范圍。因此毒性研究的關鍵是確定其毒性劑量，無毒性反應并不意味者產品安全，有毒性反應并不是會否定其安全性，關鍵的是獲知產品的安全范圍。給藥劑量的設計應反映劑量-毒性反應關系，包括一個中毒劑量和一個未觀察到不良反應的劑量（NOAEL）。對某些毒性很小或無毒產品，不可能規(guī)定一個特定的劑量。此情況下，應提供劑量選擇以及其預計人暴露量倍數的合理性。證明高劑量選擇的合理性時，應關注其預期的藥理/生理作用、足量受試物的可獲得性和推薦的臨床適應癥。當一個產品在所選動物細胞的親和力和效力比人細胞的低時，應該用更高劑量進行動物試驗。用于確定足夠安全范圍的人用劑量倍數,可能隨每一類生物技術藥物及其臨床適應癥而有所不同。
重復給藥的用藥期限應至少和臨床用藥周期相同，建立劑量反映曲線，確定其毒性靶器官，毒性反應是否可逆。觀察指標同常規(guī)毒性試驗試驗要求相似，但可能考慮增加對眼底檢查、心電圖、體溫、血壓等的檢查。其它如精神神經疾病的生物制品可能要注意其對神經系統的毒性。
4. 研究項目的要求需采用CASE by CASE的原則
生物制品的毒性研究除單劑量毒性研究和重復劑量毒性試驗研究外，可能會需進行其它的特殊毒性研究，一般可能會有：局部刺激性；免疫原性；慢性毒性；生殖毒性研究（包括致畸試驗研究）；致突變性；致癌性；其它毒性研究（神經毒性、免疫毒性研究）。
局部刺激性研究主要考慮注射點的安全性，要關注產品的致敏性，并測定血清抗體水平。致癌性試驗常規(guī)下不要求，但對慢性疾病且長期用藥時可能有重要價值。生殖毒性一般是必要的，因為臨床受試者可能包括可以受孕的婦女，如干擾素、白介素、細胞因襲和生長因子藥物的治療患者。
多數生物制品為或含有免疫成分，會直接或間接影響免疫系統，標準的免疫毒性評價是必要的，但并不是所有生物制品的評價均需要。
在非臨床安全性研究階段，可能根據臨床適應癥和可能的毒性反應要求其它的毒性反應研究。評價生物制品的安全性的需考慮研究模型，如體外或體內的組織模型，動物模型的耐受性，動物模型的病理狀態(tài)，或轉基因動物。
以上從四個方面簡單談了自己對生物制品非臨床安全性評價中CASE by CASE 原則的理解和認識。實際上，這種觀點還貫穿其它所有研究考慮要點中，如給藥途徑選擇、給藥間隔、免疫毒性研究、特殊的架橋研究等。我國關于生物制品非臨床安全性研究技術一般原則的即將出臺，必將進一步加深大家對生物制品安全性評價的理解和認識，進一步提高對生物制品安全性研究和評價的水平。
