品牌名稱:SUNITIX

其它名稱:蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊 索坦

產(chǎn)地/公司印度LUCIUS公司產(chǎn)

【藥品名稱】

  通用名稱：蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊

  商品名稱：蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊(索坦)

【主要成份】 蘋(píng)果酸舒尼替尼 化學(xué)名：(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1，2-二氫-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2，4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯蘋(píng)果酸鹽 分子式：C22H27FN4O2 ·C4H6O5 分子量：532.6

【性 狀】 本品為膠囊劑，內(nèi)容物為黃色至橙色的顆粒。

【適應(yīng)癥/功能主治】 1）甲磺酸伊馬替尼治療失敗或不能耐受的胃腸間質(zhì)瘤（GIST） 2）不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌（RCC）

【規(guī)格型號(hào)】 ①12.5mg/片，28片/盒，1500元/盒；②25mg/片，28片/盒3000元；③50mg/片，28片/盒，4100元/盒；

 

【用法用量】本品治療胃腸間質(zhì)瘤和晚期腎細(xì)胞癌的推薦劑量是50mg，每日一次，口服；服藥4周，停藥2周(4/2 給藥方案)。與食物同服或不同服均可。

【不良反應(yīng)】尚不明確。

 

【禁 忌】對(duì)本品或藥物的非活性成份嚴(yán)重過(guò)敏者禁用。

 

【注意事項(xiàng)】 尚缺乏充分的中國(guó)人群臨床研究數(shù)據(jù)，建議在有本品使用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 左心室功能障礙 若出現(xiàn)充血性心力衰竭(CHF)的臨床表現(xiàn)，建議停止使用本品。無(wú)充血性心力衰竭臨床證據(jù)但射血分?jǐn)?shù)小于50% 以及射血分?jǐn)?shù)低于基線20% 的患者也應(yīng)停止本品治療和/或減低劑量。 接受舒尼替尼治療的患者中出現(xiàn)左心室射血分?jǐn)?shù)下降的人數(shù)多于安慰劑組或IFN-α組。在胃腸間質(zhì)瘤（GIST）的研究 A 中， 舒尼替尼組和安慰劑組分別有22/209 例（11%）患者和 3/102 例(3%）患者出現(xiàn)了治療相關(guān)的左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)低于正常值下限 (LLN)。舒尼替尼組22 例LVEF 改變的患者中有9 例未經(jīng)處理自行恢復(fù)；5例患者經(jīng)處理后恢復(fù)正常（1例患者減低劑量；4例患者另給予抗高血壓藥或利尿劑治療）；6 例患者結(jié)束研究但沒(méi)有恢復(fù)情況的記錄。此外，舒尼替尼組有3 例（1%）患者出現(xiàn)3 級(jí)左心室收縮功能下降至LVEF<40%，其中2 例患者未接受研究藥物進(jìn)一步治療即死亡。安慰劑組無(wú)患者出現(xiàn)3 級(jí)LVEF 下降。在胃腸間質(zhì)瘤（GIST）研究A 中，兩組各有1 例患者（舒尼替尼組&

 

【兒童用藥】尚無(wú)本品用于兒童患者的安全性和有效性臨床研究

 

【老年患者用藥】接受本品治療的825 例胃腸間質(zhì)瘤（GIST）和晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）患者中有277 例（34%）年齡在65歲或65歲以上。未發(fā)現(xiàn)年輕患者與老年患者在安全性或有效性方面存在差異。

 

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 妊娠分類(lèi)D 由于血管形成是胚胎和胎兒發(fā)育的關(guān)鍵，舒尼替尼抑制血管形成，可能對(duì)妊娠產(chǎn)生不良作用。未在孕婦中對(duì)本品進(jìn)行充分的、嚴(yán)格對(duì)照的研究。如果患者妊娠期間使用本品或接受本品治療期間妊娠，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒的潛在危害。育齡婦女接受本品治療時(shí)應(yīng)避孕。 在妊娠大鼠（0.3， 1.5， 3.0， 5.0 mg/kg/日劑量）和妊娠家兔（0.5， 1， 5， 20 mg/kg/日劑量）中評(píng)價(jià)了舒尼替尼對(duì)胚胎的影響。5mg/kg/日劑量時(shí)（約為人推薦日劑量[RDD]AUC 的5.5 倍），觀察到大鼠的胚胎死亡和發(fā)育異常的發(fā)生率明顯增加。家兔實(shí)驗(yàn)中，5mg/kg/日劑量時(shí)發(fā)現(xiàn)胚胎死亡發(fā)生率明顯增加，當(dāng)劑量≥1 mg/kg/日時(shí)（約為人推薦日劑量50mg/日時(shí)AUC 的0.3 倍）發(fā)現(xiàn)發(fā)育異常。對(duì)發(fā)育的影響包括大鼠胎仔的肋骨和椎骨的骨骼畸形發(fā)生率增加。家兔實(shí)驗(yàn)中，1 mg/kg/日劑量觀察到唇裂，5mg/kg/日（約為人推薦日劑量AUC 的2.7 倍）劑量觀察到唇裂和腭裂。大鼠實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)劑量≤3 mg/kg/日時(shí)（約為人推薦日劑量的2.3 倍）未見(jiàn)胎仔流產(chǎn)或畸形。 哺乳婦女

 

【藥物相互作用】CYP3A4 抑制劑：CYP3A4 強(qiáng)抑制劑，如酮康唑，可增加舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對(duì)此類(lèi)酶沒(méi)有或只有*小抑制作用的合并用藥。如果必須與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑同時(shí)應(yīng)用時(shí)，需要考慮降低本品劑量。健康志愿者服用單劑量蘋(píng)果酸舒尼替尼，同時(shí)給予CYP3A4 強(qiáng)抑制劑（酮康唑），可導(dǎo)致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產(chǎn)物）的Cmax 和AUC0-∞分別增加49% 和51% 。舒尼替尼與CYP3A4 酶系強(qiáng)抑制劑（例如：酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、atazanavir 、印地那韋、萘法唑酮、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑）同時(shí)應(yīng)用時(shí)，可增加舒尼替尼濃度，葡萄柚也可增加舒尼替尼的血藥濃度。如果必須與CYP3A4 強(qiáng)抑制劑同時(shí)應(yīng)用時(shí)，需要考慮降低本品劑量。 CYP3A4 誘導(dǎo)劑：CYP3A4 誘導(dǎo)劑，如利福平，可降低舒尼替尼的血漿濃度。建議選擇對(duì)此類(lèi)酶沒(méi)有或只有*小誘導(dǎo)作用的合并用藥。健康志愿者服用單劑舒尼替尼，同時(shí)給予CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑（利福平），可導(dǎo)致總體（舒尼替尼及其主要活性代謝產(chǎn)物）的Cmax 和AUC0-∞分別降低23% 和46% 。舒尼替

 

【藥物過(guò)量】處理本品藥物過(guò)量的方法包括一般的支持性措施。無(wú)治療本品過(guò)量的特效解毒劑。如果有臨床指征時(shí)，應(yīng)采用催吐或洗胃清除未吸收的藥物。已完成的臨床研究中未有本品藥物過(guò)量的報(bào)告。非臨床研究中在500mg/kg（3000mg/m2）/日，*少給藥5 天即觀察到大鼠死亡。在此劑量水平，毒性反應(yīng)征象包括肌肉協(xié)調(diào)障礙、搖頭、活動(dòng)減退、眼睛分泌物、豎毛和胃腸道不適。在更低劑量水平但更長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間時(shí)也觀察到死亡及相似的毒性反應(yīng)征象。

 

【藥理毒理】 藥理作用 蘋(píng)果酸舒尼替尼是一種能抑制多個(gè)受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子，其中某些受體酪氨酸激酶參與腫瘤生長(zhǎng)、病理性血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的過(guò)程。通過(guò)對(duì)舒尼替尼抑制各種激酶（80多種激酶）的活性進(jìn)行評(píng)價(jià)，證明舒尼替尼可抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR α和 PDGFRβ)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3）、干細(xì)胞因子受體（KIT）、Fms 樣酪氨酸激酶-3（FLT3）、1型集落刺激因子受體（CSF-1R）和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體（RET）。生化和細(xì)胞測(cè)定證實(shí)舒尼替尼能抑制這些受體酪氨酸激酶（RTK）的活性，并在細(xì)胞增殖測(cè)定中證明了舒尼替尼的抑制作用。生化和細(xì)胞測(cè)定表明主要代謝物與舒尼替尼活性相似。 在表達(dá)受體酪氨酸激酶靶點(diǎn)的腫瘤模型的體內(nèi)試驗(yàn)中，舒尼替尼能抑制多個(gè)受體酪氨酸激酶（PDGFR β、VEGFR2 、KIT） 的磷酸化進(jìn)程；在某些動(dòng)物腫瘤模型中顯示出抑制腫瘤生長(zhǎng)或?qū)е履[瘤消退，和/或抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明蘋(píng)果酸舒尼替尼能抑制靶向受體酪氨酸激酶（PDGFR、RET 或KIT）表達(dá)失調(diào)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果表明其能抑制PDGFRβ-和VEGFR2-依賴的腫瘤血管形成。 毒理研究 重復(fù)給藥毒性：一項(xiàng)3個(gè)月的猴重復(fù)給藥試驗(yàn)（2，6，12mg/kg/日劑量）研究了藥物對(duì)雌性生殖系統(tǒng)的影響，12 mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD]的AUC 的5.1 倍）觀察到卵巢變化（卵泡發(fā)育下降）；在≥2 mg/kg/日劑量（約為推薦人用日劑量[RDD] 的AUC 的0.4 倍）觀察到子宮變化（子宮內(nèi)膜萎縮）。在一項(xiàng)9個(gè)月的猴重復(fù)給藥研究中，6mg/kg/日劑量時(shí)除陰道萎縮外，還對(duì)子宮和卵巢有影響（每日給藥0.3， 1.5 和6 mg/kg/日劑量，連續(xù)給藥28天，停藥14天，6 mg/kg/日劑量產(chǎn)生的平均AUC 約為推薦人用日劑量[RDD] AUC 的0.8 倍）。3個(gè)月的研究中未明確無(wú)毒性效應(yīng)水平；9個(gè)月的研究中無(wú)毒性效應(yīng)劑量水平為1.5mg/kg/日。 生殖毒性：雖然舒尼替尼不影響大鼠的生育能力，但可能損害人的生育能力。雌性大鼠每天給藥≤5.0 mg/kg/日劑量未發(fā)現(xiàn)生殖毒性(0.5，1.5，5.0 mg/kg/日劑量，給

 

【藥代動(dòng)力學(xué)】 尚缺乏中國(guó)人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)，以下均為來(lái)自國(guó)外的人體藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)。 已在135 例健康志愿者和266 例實(shí)體瘤患者中評(píng)價(jià)了舒尼替尼和蘋(píng)果酸舒尼替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。 吸收、分布、代謝和排泄 一般在口服給藥后6-1 2小時(shí)（Tmax）舒尼替尼達(dá)到血漿濃度（Cmax）。進(jìn)食對(duì)舒尼替尼生物利用度無(wú)影響。與食物同服或不同服均可。 體外實(shí)驗(yàn)表明舒尼替尼及其主要活性代謝物的人血漿蛋白結(jié)合率分別為95% 和90% ，在100-4000ng/mL 范圍內(nèi)無(wú)濃度依賴。舒尼替尼的表觀分布容積 (Vd/F)為 2230L. 在25-100mg 的劑量范圍內(nèi)， 血漿藥時(shí)曲線下面積 (AUC)和血漿濃度（Cmax）隨劑量成比例增加。 舒尼替尼主要由細(xì)胞色素P450 CYP3A4 代謝，產(chǎn)生的主要活性代謝物被CYP3A4 進(jìn)一步代謝。其主要活性代謝物占總暴露量的23-37%。主要通過(guò)糞便排泄。在一項(xiàng)[14C] 標(biāo)記的舒尼替尼質(zhì)量平衡的人體試驗(yàn)中，劑量的61% 是通過(guò)糞便排出，而腎臟排泄的藥物和代謝物約占劑量的16% 。舒尼替尼和主要活性代謝物在血漿、尿和糞便中發(fā)現(xiàn)的主要藥物相關(guān)成分，分別代表了合并標(biāo)本中的91.5% 、86.4 % 和73.8% 的放射活性。尿和糞便中能檢測(cè)到次要代謝物，但在血漿中一般未能發(fā)現(xiàn)�？偪诜宄剩–L/F）為34-62 升/小時(shí)，患者間的變異系數(shù)為40% 。 健康志愿者口服單劑量舒尼替尼后，舒尼替尼和主要活性代謝物的終末半衰期分別為40-60 小時(shí)和80-110 小時(shí)。每日重復(fù)給藥后，舒尼替尼蓄積3-4 倍，而其主要代謝物蓄積7-10 倍，在10-14 天內(nèi)舒尼替尼和主要活性代謝物達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。第14 天血漿舒尼替尼和主要活性代謝物的總濃度為62.9-101 ng/mL。每日重復(fù)給藥或按治療方案重復(fù)周期給藥，未發(fā)現(xiàn)舒尼替尼和主要活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)有明顯的變化。 受試的健康志愿者和實(shí)體瘤患者的藥代動(dòng)力學(xué)相似，包括胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）和晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（MRCC）患者。 特殊群體 群體藥代動(dòng)力學(xué)分析的人口學(xué)數(shù)據(jù)表明年齡、體重、肌酐清除率、人種、性別或ECOG 體力狀態(tài)評(píng)分對(duì)舒尼替尼或其活性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床相關(guān)性影響。